多发性骨髓瘤概述

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤,可导致骨质破坏和骨髓衰竭。据美国癌症协会估计,在2015年美国预计有26,850例新诊断的多发性骨髓瘤病例,预计有11,240例患者死亡。 男性患病的平均年龄为62岁(75%年龄高于70岁),女性患病的平均年龄为61岁(79%年龄高于70岁)。美国流行病学和最终结果(SEER)数据库的报告称,随着更新、更有效的治疗方案问世,该病的5年生存率已由1975年的25%提高至2003年的34%。

多发性骨髓瘤通常对很多细胞毒性药物敏感,初始治疗或复发时治疗均是如此。遗憾的是,疗效常是短暂的,当前尚无可以治愈MM的方法。然而,由于新药的引入(如沙利度胺、来那度胺、硼替佐米),MM的治疗发展迅速。此外,随着对骨髓微环境越来越深的理解,为新的联合治疗方案和新药研发奠定了基础。相关细胞遗传学异常的研究表明MM为异质性疾病,意味着采用风险等级调整的方法和个体化治疗将会为改善患者的治疗提供进一步帮助。

专家解读
诊断

所有患者的初始诊断检查应包括病史、体检(H&P)以及以下基线血液和生化检查,以便区分症状性和无症状性MM:全血细胞计数(CBC)(包括分类计数和血小板计数);血尿素氮(BUN);血清肌酐和血清电解质;血钙;白蛋白;乳酸脱氢酶(LDH);β2微球蛋白。BUN和肌酐升高提示肾功能减退,而LDH水平有助于评估肿瘤细胞负荷。β2微球蛋白水平可反映肿块的情况,现在被认为是评估肿瘤负荷的标准指标。

通过以下尿液和血清分析方法来检测和评估血清和尿液中的单克隆蛋白(M蛋白)成分。作为初始诊断检查组成部分的尿液分析包括:评估24小时尿总蛋白、尿蛋白电泳(UPEP)和尿免疫固定电泳(UIFE)。

血清分析也包括不同类型抗体(IgG、IgA和IgM)的免疫球蛋白定量水平;血清蛋白电泳(SPEP);血清免疫固定电泳(SIFE),以获得更具体的异常抗体类型信息。通过对不同蛋白的变化和比例评估,尤其是M蛋白,可帮助追踪多发性骨髓瘤的进展情况和治疗反应。在筛查MM和相关浆细胞疾病时,使用血清游离轻链(FLC)检测以及SPEP和SIFE具有存期较低危组短。NCCN专家组一致同意,尽管GEP目前在诊断检查期间并未常规用于临床实践,但是GEP是一个有用的工具,在选定患者中可能有助于估计疾病的侵袭性和制定个体化治疗。

在某些情况下,骨髓免疫组化检查可能有助于确定是否存在单克隆浆细胞,从而更精确地量化浆细胞浸润情况,并且骨髓流式细胞术也能帮助明确病变。

诊断分类

根据前面章节关于临床和实验室检查的讨论,初步将患者分为冒烟型(无症状)骨髓瘤或活动型(症状性)骨髓瘤。关于定义可参考《NCCN多发性骨髓瘤指南》章节“多发性骨髓瘤的定义(冒烟型和活动型)”。

国际骨髓瘤工作组(IMWG)最近更新了MM的疾病定义,以在现有CRAB表现的要求外将生物标志物也包括进来。42定义MM的CRAB标准包括:高钙血症[>11.5 mg/dL]、肾功能不全[肌酐>2 mg/dL]、贫血[血红蛋白<10 g/dL或比正常值低2 g/dL以上]、伴有骨病变。IMWG还澄清了,在X线骨骼摄片、全身MRICT或PET-CT中发现存在的一处或多处溶骨性病变满足骨病变的标准。IMWG识别出确定MM的生物标志物包括以下一种或多种:骨髓中克隆性浆细胞≥ 60%;受累区和非受累区游离轻链(FLC)比值为100或以上,非受累区游离轻链≥100 mg/L;MRI发现一个以上局灶性病变(累及骨或骨髓)。

IMWG的冒烟型(无症状)患者标准包括血清单克隆蛋白(IgG或IgA)≥30 g/L和/或克隆骨髓浆细胞10到60%以及没有定义事件或淀粉样变性的骨髓瘤。[42]更新后的IMWG多发性骨髓瘤诊断标准有助于基于特定生物标志物在终末器官受损前开始治疗,还允许使用包括PET-CT和MRI在内的敏感影像学标准来诊断MM。[42]有高风危冒烟型骨髓瘤的患者,根据有临床指征以3-6个月间隔通过敏感影像学技术观察,可以不用等CRAB表现出现就开始治疗。

可在DurieSalmon分期系统或国际分期系统(ISS)的基础上根据分期系统将活动型骨髓瘤患者分类。ISS系统基于易得到结果的实验室检查(血清β2微球蛋白和血清白蛋白),应用于初治MM患者时要比DurieSalmon分期系统简单。

缓解标准

疗效评估是骨髓瘤治疗的一个关键决定因素。

IMWG缓解标准由欧洲血液和骨髓移植组/国际骨髓移植登记处/自体血和骨髓移植登记处(EBMT/IBMTR/ABMTR)缓解标准44发展而来,并进行过修改和改进,以便统一报告。

 
更新的IMWG缓解指南关于完全缓解(CR)、严格完全缓解(sCR)、免疫表型CR、分子CR、非常好部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、复发难治性骨髓瘤的最低缓解(MR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展的定义10,45,46在《NCCN多发性骨髓瘤指南》中“多发性骨髓瘤缓解标准”章节做了介绍。建议在未来的临床试验中应使用IMWG统一缓解标准。

治疗和预后

-孤立性浆细胞瘤

诊断孤立性浆细胞瘤需要进行全面的评估,以排除全身性病变可能,因为很多被拟诊断为孤立性浆细胞瘤患者后来被发现存在隐匿性病变。孤立性浆细胞瘤进一步分为骨型或骨外型。骨型浆细胞瘤定义为浆细胞瘤来自骨组织,而无其他病变证据。来自软组织的孤立性浆细胞瘤被称为骨外型。471992年到2004年间SEER数据库的分析发现,骨型浆细胞瘤比骨外型浆细胞瘤高40%(P < 0.0001)。

孤立性浆细胞瘤的原发性治疗

骨型和骨外型浆细胞瘤的治疗和随访选择相似。 放疗已被证明能够很好地对孤立性浆细胞瘤进行局部控制。49-55最大的回顾性研究(N = 258)包括孤立浆细胞瘤(N = 206)或髓外浆细胞瘤(N = 52)的患者。56治疗包括单纯放疗(n= 214)、放疗 + 化疗(n=34)和单纯手术(n = 8)。五年OS率为74%,无病生存率为50%,局部控制率为85%。接受局部放疗的患者局部复发率(12%)低于未接受这种治疗的患者(60%)。

尚不清楚孤立性浆细胞瘤治疗的最佳照射剂量。在大部分发表文章中的中位剂量是40 Gy,剂量范围是30到60 Gy。

对于骨型浆细胞瘤患者,NCCN专家组建议对为初始治疗和潜在可治愈的受累野进行主要放射治疗(对受累野> 30 Gy)。骨外型浆细胞瘤的主要治疗是受累放疗(对受累野> 30 Gy),如有必要,继而行手术治疗。

-冒烟型(无症状性)骨髓瘤

冒烟型(无症状性)骨髓瘤为无症状及无器官或组织受损的病程阶段。Durie-Salmon I期骨髓瘤患者伴低M蛋白、无明显贫血、高钙血症及骨疾病,应属此类。无症状性冒烟型MM患者在未治疗情况下可呈持续多年的慢性病程。

冒烟型(无症状性)多发性骨髓瘤的主要治疗


冒烟型骨髓瘤患者(包括Durie-Salmon I期)并不需要主要治疗,因为需经历数月至数年时间才会发生疾病进展。转化为症状性骨髓瘤的风险在这些患者中终身存在,因此应密切随访。


PETHEMA组织的一项相对较小规模的随机前瞻性III期研究调查了用来那度胺和地塞米松早期治疗能否延长具有高度进展成活动型MM风险的冒烟型骨髓瘤患者(n=125)的至进展时间。63该研究中的高危组是用下列标准确定的:浆细胞骨髓浸润至少10%和/或单克隆成分(定义为IgG水平 ≥3g/dL、IgA水平≥2g/dL和尿Bence Jones蛋白水平>1g/24小时);在骨髓浸润中有至少95%的表型异常浆细胞。中位随访40个月(范围27-57个月),相比没有治疗组,来那度胺和地塞米松治疗组的中位至进展时间延长症状性疾病的中位至进展时间(治疗组至进展时间没有达到,观察组为21个月,HR 0.18;95% CI,0.09-0.32;P < 0.001)。该试验中,来那度胺和地塞米松治疗组的三年OS率也较高(94%对 80%;HR 0.31;95% CI,0.10-0.91; P = 0.03)。


NCCN专家组认为,该研究中的高危标准现在还不能普遍使用。根据该试验的标准,一些活动型骨髓瘤患者也被划分为高危冒烟型骨髓瘤。这点在治疗患者和仅接受观察患者之间的显著结局差异就可以看到。NCCN专家组强烈认为需要重新评估高危冒烟型骨髓瘤的定义。专家组认为用任何抗骨髓瘤治疗来开始治疗所有具有进展到活动的高危(按该试验定义)MM的冒烟型骨髓瘤还太早。 NCCN多发性骨髓瘤专家组建议,应以每3-6个月的间隔对冒烟型骨髓瘤患者进行观察(1类推荐),或强烈推荐适合的冒烟型骨髓瘤患者参加临床试验。

-活动型(症状性)多发性骨髓瘤

活动型(症状性)MM的主要治疗


活动型(症状性)骨髓瘤表现的患者开始可采用主要治疗,某些患者在主要治疗后可接受高剂量化疗及自体造血干细胞移植支持。干细胞毒性药物(如亚硝基脲类药物或烷化剂)可影响干细胞储备,因此有接受干细胞移植(SCT)潜在可能的患者应避免采用含有这些药物(如比较出名的马法兰)的方案。因此,晚期MM患者评估工作的首批步骤之一就是根据年龄及并发症确定患者是否适合采用大剂量治疗及移植。然而,应当指出的是,高龄及肾功能不全并非移植的绝对禁忌。支持治疗对所有已确诊患者同样重要。例如,80%患者伴有骨病,高达33%患者伴肾损害。对骨病、肾功能不全及高钙血症、高粘滞血症、凝血/血栓等其他并发症,应给予合适的辅助治疗(参见“多发性骨髓瘤的辅助治疗”)。细致的支持治疗对所有患者避免早期并发症都很关键,否则可能会影响疗效。

NCCN多发性骨髓瘤专家组成员针对移植候选患者和非移植候选患者所推荐的主要治疗方案,以及用于维持治疗的推荐药物均在指南中“骨髓瘤治疗”页列出。所列方案经挑选而定,并不包括所有方案。基于对有效性和毒性的衡量,NCCN多发性骨髓瘤专家组成员将方案分为“首选方案”和“其他方案”。对各种主要治疗方案的研究主要集中在如何改善移植候选者和非移植候选者的完全缓解率。NCCN专家组成员指出,在2周期治疗后评估主要治疗疗效非常重要。

来那度胺为一种有效的沙利度胺类似制剂。来那度胺和沙利度胺均具有免疫调节作用。70对于接受以来那度胺或沙利度胺为基础治疗的患者,建议预防性给予抗凝剂。

以硼替佐米为基础的方案对伴肾功能衰竭以及伴某些不良细胞遗传学特征的患者可能有一定治疗价值。71硼替佐米治疗与带状疱疹发病的增加有关。72-74预防性应用阿昔洛韦可能降低硼替佐米相关性带状疱疹的发病率。75使用硼替佐米发生深静脉血栓(DVT)的风险较低;然而发生周围神经病变和胃肠道功能紊乱的几率较高。可通过监测和合适的支持治疗对硼替佐米相关不良事件进行防治。

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