结直肠癌概述

在美国,结直肠癌发病率占所有癌症的第四位,而死亡率为第二位。2016年估计全美将大约有39220例直肠癌的新发病例(其中男性23110例;女性16110例),同年估计将有49190例患者死于结肠癌和直肠癌。尽管如此,结直肠癌的发病率还是从1976年的60.5/10万人群降到2005年的46.4/10万人群;事实上,在2003年至2012年间,结直肠癌的发病率以每年3%左右的比率下降。2011年CDC报道的结直肠癌发病率为40.4/10万人。而且,在1990至2007年间,结直肠癌的死亡率也降低了将近35%4,到2011年死亡率较峰值下降约50% 。这些数据的改善原因可能是通过筛查的普及提高了早诊率以及治疗手段的进步。

结肠和直肠癌的分子分型
结直肠癌是一个异质性疾病。最近一个国际联盟报道了结直肠癌分子分型,分为四个亚型:CMS1(MSI免疫型),高突变、微卫星不稳定(见上“MSI”)、伴有强免疫活化;CMS2(经典型),上皮样、染色体不稳定,伴有显著的WNT和WYC信号通路活化;CMS3(代谢型),上皮样、伴有显著的代谢失调;和CMS4(间质型),显著的转化生长因子β活化、间质浸润和血管生成。然而,该分子分型尚未在临床实践中推荐使用。

诊断分类

TNM分期显示直肠癌和结肠癌有非常相似的生存预后。因此,这两种癌症使用同样的分期系统。在该版分期中,T1肿瘤侵犯粘膜下层;T2肿瘤侵透粘膜下层进入固有肌层;T3肿瘤穿透固有肌层; T4a肿瘤直接浸润穿透至脏层腹膜表面;T4b肿瘤直接侵犯或者粘连至周围组织或者器官。
区域淋巴结分类包括N1a(1个淋巴结转移);N1b(2-3个淋巴结转移),N2a(4-6个淋巴结阳性)和N2b(7个或以上淋巴结阳性)。此外,浆膜下、系膜、或者非腹膜覆盖的脂肪以及直肠周围组织中肿瘤结节种植(tumor deposit)而无区域淋巴结转移的情况(即肿瘤卫星结节)定义为N1c。在每一个T分期里,生存都与N分期(N0,N1a,N1b,N2a,N2b)呈负相关。 转移性疾病分为M1a,指那些转移局限在单一部位/实体器官(包括原发瘤引流区域以外的淋巴结转移),以及M1b,指多发部位或实体器官的转移,不包括腹膜转移癌。第八版AJCC癌症分期手册将伴或不伴远处转移的腹膜播散转移单独列为M1c 。与不伴有腹膜转移的患者相比,伴有腹膜转移患者的PFS和OS均缩短。
前缀“p”和“yp”分别用于表示病理分期和接受过新辅助治疗后的病理分期。

治疗和预后

1. 手术治疗
直肠癌原发灶的手术治疗方法众多,主要取决于肿瘤的部位以及肿瘤的广泛程度。这些手术方法包括局部切除方法,如息肉切除、经肛门局部切除和经肛门显微手术(TEM);以及经腹的更大侵入性手术方法(例如低位前切除术[LAR],行结肠-肛管吻合的全直肠系膜切除术[TME],或腹会阴联合切除术[APR])。
1.1 经肛门切除
经肛门局部切除可能适用于经过挑选的部分T1,N0早期癌肿。距离肛缘8cm以内、肿瘤小于3cm、侵犯肠腔周径<30%的中高分化病灶、没有区域淋巴结转移的证据,可以行经肛门局部切除,切缘阴性即可。 如果病灶能在直肠内适当定位,经肛门内镜下显微手术(TEM)能使小肿瘤的切除变得更加容易。从技术上而言,TEM适用于更加近端的病灶。尽管数据有限,2015年的一项荟萃分析表明TEM相比直接经肛门切除更能获得更好的肿瘤结局。局部切除和TEM要求垂直全层切除肠壁到直肠旁脂肪,基底和黏膜3mm以上的切缘阴性,避免分块切除。
1.2 经腹切除
对于未达到局部切除标准的直肠癌患者应该行经腹切除。尽量选用保留器官功能的手术,如保持括约肌功能,但不是所有的病例都能达到这一要求。术前新辅助放化疗可能使肿瘤体积缩小(详见“新辅助/辅助治疗”),对那些因为肿瘤体积过大而难以行保留肛门括约肌手术的患者而言,新辅助放化疗也许可以让保肛手术成为可能。 经腹直肠切除建议行TME手术,TME操作涉及将直肠系膜内的结构当作一个“肿瘤包裹”整块锐性切除,包括相关的血管淋巴管结构、脂肪组织和直肠系膜筋膜。TME还可以保留自主神经功能。直肠癌淋巴结引流区域与部位有关。远端直肠癌能向上方和侧方的淋巴结转移,但是近端直肠癌几乎只向上方转移。TME手术目的就是要根治性切除肛提肌以上的肿瘤所在的淋巴引流区域。专家组不建议常规扩大清扫范围至髂血管旁淋巴结,除非临床怀疑有转移。对肛门功能完好而且远端清扫彻底的患者,TME后可以行结肠肛管吻合。 对于病灶位于中部或者上部直肠癌,可以采取低位前切除术(LAR)切除至肿瘤下界远侧4~5cm,然后行结直肠吻合重建术。当结直肠重建不能完成时,需要行结肠造口。推荐行广泛的直肠系膜切除以期提高淋巴结廓清的效果和增加取得阴性CRM的可能性。
如果肿瘤直接侵犯了肛门括约肌或者肛提肌,那么就必须行APR手术。如果完整切除肿瘤并切缘阴性则会导致肛门括约肌丧失功能而大便失禁的话,APR手术也是必须的选择。APR手术涉及整块切除直乙交界、直肠和肛门,连同周围的肠系膜、直肠系膜(TME)以及盆腔软组织,该术式需要结肠造口。在NSABP R-04试验中,接受APR手术的患者较接受保肛手术的患者在术后1年时自我感觉身体形象更差、排尿症状更明显、性生活质量更差。肛提肌外APR较传统的APR更有优势,包括CRM阳性率低以及局部复发率低。
1.3腹腔镜切除
腹腔镜直肠癌手术的随机试验数据近几年逐渐成熟。 一项大型的多中心前瞻性临床研究,非随机入组了4405位直肠癌患者,腹腔镜及开放手术在复发及总生存率方面没有明显差异,但腹腔镜组的术后并发症较少,其他生活质量的相关指标较好。在非劣效性设计的Ⅲ期研究COLORⅡ试验中,局灶性直肠癌患者随机分成腹腔镜和开腹手术组,短期的次要终点显示,腹腔镜组术中失血少,住院时间缩短,肠道功能恢复更快,但手术时间较长。而切除完整性,CRM阳性率,死亡率,并发症率两组之间没有差异。主要终点显示,3年的局部复发率两组相同,均为5%,DFS及OS两组间亦无统计学差异。
总体来说,与开放手术相比腹腔镜手术有着相似的近期及远期预后,同时一些研究也显示腹腔镜手术的CRM阳性率较高及TME手术完成率较低。因此,专家组认为可考虑实施直肠癌腹腔镜手术原则如下:此手术应由有经验的外科医师进行,术中需全面细致的腹腔探查,仅用于指南中描述的低危型肿瘤。国际专家组已经制定了腹腔镜下TME的标准技术细节。

2. 化疗治疗
T1-T2直肠癌的治疗建议

淋巴结阴性T1直肠癌,可经腹切除,如适合也可经肛门切除(详见手术方法)。如果局部切除术后的病理检查未发现高危因素或患者接受了经腹根治性切除术,则无需进一步治疗。然后,如果局部切除术后的病理检查发现肿瘤组织学分化差、切缘阳性、肿瘤浸润至黏膜下肌层外1/3(sm3级)或淋巴管血管浸润(LVI)或肿瘤重新分期为T2,此种情况应该给予进一步的治疗。首选方案是补行开腹切除术或行放化疗。经腹切除术后病理为T3-4或淋巴结阳性,应该给予化疗联合放化疗的“三明治式”治疗方案。对经肛切除术后联合放化疗的患者,如果达到完全缓解,可以考虑观察。这些患者的替代方案是经腹根治切除术然后可行辅助化疗,或者仅给予化疗而不再行开腹切除术。 淋巴结阴性的T2肿瘤应行经腹切除术,因为单纯局部切除后可观察到高达11%~45%的局部复发率。经腹切除术后病理证实的pT1-2,N0,M0者无需进一步治疗。如果病理检测为pT3-4,N0,M0或淋巴结阳性,专家组推荐术后应接受“三明治式”的辅助治疗方案,包括(1)初始第一疗程的5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨或CapeOx的辅助化疗,然后进行(2)同期5-FU/放疗(持续灌注[首选]或推注+LV)或同期卡培他滨/放疗(首选),然后再进行(3)5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨或CapeOx的辅助化疗。这些患者的可替代治疗方案包括观察,或给予单纯化疗而不放疗。病理检查N1的患者应该接受化疗联合放化疗的“三明治式”治疗。 专家组推荐围手术期总疗程为大约6个月。
T3-4直肠癌,淋巴结阳性,局部不可切除或医疗上无法进行手术直肠癌患者的治疗建议

术前临床分期为可切除的T3-4,N0,或者任何T,N1-2,或者局部无法切除的患者有3种可行的治疗模式:1)化疗+长程放疗→手术(如果可能)→辅助化疗;或2)短程放疗(T4期不推荐)→手术(如果可能)→辅助化疗;或3)化疗→放化疗→手术(如果可能)。5-FU持续灌注/放疗或卡培他滨/放疗(两者均为1级证据)不论在何种治疗模式,均是首选的放化疗方案。另一可选择的放化疗方案为5-FU静脉推注+LV/放疗。首选的术前化疗方案是FOLFOX或CapeOx;其他可选方案是5-FU/LV或卡培他滨单药。术后辅助治疗可选FOLFOX(首选)、CapeOx(首选)、5-FU/LV或卡培他滨。 术前治疗后应考虑予以切除肿瘤,除非存在明显的禁忌。专家组建议临床治疗反应欠佳并不是手术的禁忌,通常情况下手术探查是合适的。患者应在治疗结束5-12周内施行经腹切除。专家组推荐术前/术后治疗(包括化疗和放化疗)的总疗程为期6个月。当初始治疗结束后仍存在手术禁忌,患者应接受系统的全身治疗(详见NCCN指南之进展期或转移性结肠癌化疗方案)。此种情况下FOLFOXIRI方案是不推荐的。
不可切除肿瘤的放射剂量则应达到54Gy以上,而小肠的照射剂量应限制在45Gy以内。作为一种额外加量放射(boost radiation),术中放疗(IORT)
直接将肿瘤暴露于放射线中,并可以将周围正常组织移出治疗野从而减少放射损伤,可以考虑应用于T4或复发性肿瘤或切缘太近或阳性的情况下以增加切除率。如果没有IORT的条件,可考虑予有限局部照射野追加外照射10-20Gy或近距离照射。

3. 转移性直肠癌的处理原则
确诊为结直肠癌的患者大约50%-60%发生转移,而且其中的80%-90%为不可切除肝转移。结直肠癌的转移更常见的是在治疗后的随访中出现,肝脏为最常转移的器官。然而,大约20%~34%的结直肠癌会出现同时性肝转移。有证据表明与异时性肝转移相比,同时性肝转移常意示着病变范围更广和预后更差。在一个回顾性研究中,接受结直肠癌肝转移瘤切除的155例患者中,与异时性肝转移相比,同时性肝转移者具有较多的肝脏部位受累(P=0.008)和更多的双肝叶转移(P=0.016)。 据估计死于结直肠癌的患者尸体解剖时有超过一半的发现有肝转移,因此,对这类患者的大多数而言,肝转移是主要的致死原因。结直肠癌致死患者的尸体解剖报告显示大约三分之一患者中肝脏是唯一的转移部位。而且,很多研究的结果表明结直肠癌肝转移后如果不接受手术治疗,5年生存率相当低。某些临床病理因素,例如肝外转移瘤的存在、转移瘤数目>3个、转移前的无瘤生存期<12个月,与结直肠癌患者的不良预后相关。

4. 转移瘤的局部治疗
可切除肝转移瘤的标准治疗方案是手术切除。如果切除不可行,影像介导的消融或立体定向放射治疗(SBRT,立体定向毁损性放射治疗[SABR])是理想可行的方案详见以下的相应阐述。然而,很多患者并不适合手术治疗,或者所患肿瘤无法通过SBRT达到边缘清楚的毁损治疗或无法安全地接受SBRT。无法手术切除或经动脉毁损的仅有肝转移或主要病变位于肝脏的转移性结直肠癌患者,经过筛选后可以给予以肝脏为导向的其他局部治疗。 一项纳入90个研究的荟萃分析显示肝动脉灌注(HAI)、放射性栓塞和肝动脉插管栓塞化疗(TACE)对于不可切除的结直肠癌肝转移具有相似的疗效。局部治疗的更详细阐述见下。非根治性的肝脏为导向的治疗方法在结直肠癌肝转移治疗中的应用仍倍受争议。

5. 肝动脉灌注(HAI)
在行肝切除术同时安置一个肝动脉灌注港或可移植泵,以便术后进行肝动脉灌注(HAI)治疗肝转移瘤,这仍不失为一个治疗选择并写入指南(2B类证据)。
动脉导向的栓塞治疗
经动脉的化疗栓塞(TACE)是通过肝动脉插管栓塞引起血管闭锁并进行局部化疗。近期一项随机临床研究应用HAI灌注荷载伊立替康的药物释放载体珠(DEBIRI),结果显示有OS获益(22 vs 15个月,P=0.031)。2013年一项meta分析总结了5项观察性研究和1项随机对照研究,尽管现有数据表明DEBIRI似乎对于结直肠癌肝转移是安全和有效的,但仍然需要更多的临床研究来验证。

6. 肿瘤消融术
对于转移瘤可切除者,尽管手术切除是局部治疗的标准,然而,有些肝/肺的寡转移可以采用消融技术治疗。消融技术包括射频消融(RFA)、微波消融、冷冻消融、经皮无水乙醇注射和电凝等。对于那些不适合手术的、经过肝切除后复发的体积较小的肝转移瘤,能通过消融获得良好的边缘,越来越多的证据显示RFA是一个合理的治疗手段。RFA以外的其他技术的数据则相当有限。
肿瘤腹膜播散
大约有17%的转移性结直肠癌有腹膜播散,2%的患者腹膜播散是唯一的转移方式。相比于没有腹膜播散的患者,存在腹膜播散者往往预后较差,PFS和OS都很短。对大多数腹腔/腹膜播散的患者其治疗目标是姑息性的而不是治愈,包括全身化疗(见“晚期或转移性疾病的化疗”),必要时行姑息手术或支架扩张。但是,如果如果能做到R0,对孤立局限的腹膜转移病灶进行切除可以考虑在有相关治疗经验的中心开展。专家组提醒,在放置结肠或直肠支架后使用贝伐单抗,可能会增加肠穿孔的风险。

细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗(HIPEC)目前专家组相信完全的细胞减灭术和/或HIPEC可以考虑在有经验的中心开展用于治疗选择性的、可达到R0切除的局限腹膜癌性播散患者。同时专家组也意识到应该开展进一步的随机对照临床研究来评估这种方法的利弊。

结直肠癌治疗专家