热点 | 马兜铃酸和肝癌相关性解读
  • 2017-10-27T16:00:00.000Z

连日来,一种名为马兜铃酸的中药被送上了热搜头条,成为了广大读者茶余饭后的谈资。

“马兜铃酸事件”始末

2017年10月18日,生命医学顶级期刊《Science》杂志的子刊《Science Translation Medicine》(科学之转化医学杂志)的封面文章刊登了一篇名为“Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia”,中文译为“马兜铃酸及其衍生化合物在台湾和整个亚洲与肝癌广泛相关”的论文。该文章自发表以来,受到广泛关注,一石激起千层浪。

该研究指出:尽管此前已有大量流行病学及基础医学研究证实马兜铃酸及衍生物(AA)可通过诱导高比例的基因突变,导致疾病及癌症的发生,特别是在上尿路移形细胞癌(如膀胱癌)。此外,台湾地区较为普遍的马兜铃酸与肾衰竭的相关性研究也较早的被阐明,然而马兜铃酸与肝癌的相关性研究相对较少。为此,该论文作者通过对东亚地区、北美和欧洲的肝癌标本进行基因检测,探究肝癌与AA相关的基因突变是否具有相关性。

统计结果如下表所示: 

研究结果表明:1、马兜铃酸与亚洲肝癌相关突变基因具有普遍相关性,特别是在台湾地区,相关性最为显著。2、与亚洲相比,北美和欧洲显示A相关突变特征不到5%,显著低于亚洲地区,这可能与北美和欧洲暴露AA显著少于亚洲有关。基于以上结果,作者提出建议采取进一步措施,避免AA暴露,并对可能的二级预防措施进行调查的结论。【1】

围绕这篇文章,人们对传统医学和现代医学展开了热烈的讨论。激进派矛头直指传统医学,更有甚者联名呼吁有关部门及早禁止类似马兜铃酸的“毒药”。而中医拥护者也提出“中医讲究配伍禁忌、君臣佐使,药方是一个整体,不可只拎出一味药来说事儿”强有力辩护。

马兜铃酸及其衍生物(AA)“毒”从何来?

从化学成分来说,AA主要的毒性成分为马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ,其在硝基还原酶的催化下,一部分被还原为马兜铃内酰胺,另一部分在还原过程中进一步与DNA作用,形成加合物。硝基是马兜铃酸类衍生物中最主要的毒性基团,此外甲氧基和羟基的存在可以使马兜铃酸的毒性进一步加强。

从AA的历史沿革来说,AA的“毒药标签”可追溯到上世纪50-60年代,保加利亚、克罗地亚等地区流行一种“慢性间质性”肾炎伴肾功能减退,当地患此病的人们找不到发病原因;1964年中国曾报告了两例“急性肾衰竭”的个案分析,并在分析中指出病因可能与患者曾经服用过中药“关木通”煎剂有关,然而当时并未在世界范围内引起重视。

时间进一步追溯到90年代,上述的这种肾衰竭病例在全球一些地区开始集中出现。

1990年比利时服用减肥中药“苗条丸”的时髦女性中大规模出现此类肾病,其实这种苗条丸上市已逾15年,此前服用者并未出现这类肾病。改良的苗条丸与传统药物相比,多了一种中药粉“广防己”,继而涌现出100例肾病患者。而“广防己”中含大量马兜铃酸,“元凶”终于浮出水面,该研究也于1993年发表在著名医学杂志《柳叶刀》上,马兜铃酸自此与“毒药”结下了不解之缘。【2】

 

此后的10年间,全球不断出现较为集中的马兜铃酸所致肾毒性的病例,这些统计相继问世之后,掀起了世界范围的反马兜铃酸药物的高潮。欧美等西方国家药物监管机构严格控制、禁用含马兜铃酸类药物,我国家食品药品监督管理局也在2004年发布关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知,并将含有马兜铃酸的药物列为处方药。

自那时起,美国研究团队便深入研究调查中药致癌事件,他们把研究对象定位在中国台湾,研究成果在《柳叶刀,《美国国家科学院学报》等权威杂志系列发表,旨在证实台湾地区患有肾炎、肾功能不全以及上尿路移形细胞癌癌患者与其长期服用马兜铃酸显著相关。于是马兜铃酸致肾毒性的结论被坐实。【3】

马兜铃酸及其衍生物(AA)与肝癌的关系

客观来讲,研究论文实际上得出了“亚洲,尤其台湾地区肝癌相关基因突变可能与马兜铃酸过分暴露具有潜在相关性”的结论,但并不是“马兜铃酸可致肝癌”。

考虑到公认的AA可致肾毒性,避免长期大量的马兜铃酸暴露是值得提倡的,但是否需要一味地否定所有含有马兜铃酸的传统药方仍需更多的论证。

 那么我国肝癌的发展现状如何以及肝癌公认的发病因素究竟是什么呢?

中国一直以来都是“肝癌大国”。据统计,中国新增肝癌病例数和死亡病例数均占全球新增病例数和死亡病例数的一半以上。在中国,肝癌发病率高于0.02%以上,而欧美大部分地区肝癌的发病率只有0.005%左右。据最新数据统计,在所有恶性肿瘤中,肝癌的致死率在中国排名第三位,每年的新发病例约为46万,死亡病例约42万,五年相对生存率仅为10.1%。【4】

肝癌的发病率在中国如此之高,目前公认的发病原因主要包括以下五点

1、经典的肝癌三部曲

肝炎--肝硬化--肝癌,被称为肝癌三部曲。肝炎病毒感染是肝癌发生的最主要原因。研究表明,约10%的病毒性肝炎可发展成为慢性活动性肝炎,而一半慢性活动性肝炎可进一步发展成肝硬化,9.9-16.6%的肝硬化则可发生成为肝癌。病毒性肝炎主要以乙型肝炎为主,其次为丙型肝炎。中国乙肝病毒携带者约9000万人,其中约2800万人为慢性乙肝患者。如此庞大的乙肝病毒携带人口基数,是导致肝癌在中国肆虐的主要原因。

2、过量饮酒

过量饮酒是引发原发性肝癌的途径之一。饮酒可导致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等多种慢性肝病,并且能够加速促进肝癌三部曲的发展。在“酒文化”盛行的中国,过量饮酒、酗酒的人群极高。据统计,中国饮酒的人群暴露率为13.90%,若能去除饮酒这一病因因素,原发性肝癌的发病率预期可减少约 1 /10。

3、黄曲霉毒素B1泛滥

黄曲霉毒素B1是一种由曲霉属真菌所产生的有毒化合物。它主要在温暖、潮湿环境下的玉米、花生、稻米和小麦等谷物中产生。流行病学调查显示,粮食受黄曲霉毒素B1(AFB1)污染严重的地区,肝癌发病率更高。有学者对全球范围的原发性肝癌进行分析,得出结论是黄曲霉毒素B1在4.6%~28.2%的病人中起决定性作用,尤其是中国等发展中国家。我国的肝癌高发区,集中在广西扶绥、江苏启东、广东顺德、福建同安等地,而当地居民食用的粮食中均存在不同程度的黄曲霉毒素B1污染的现象。

4、可致肝毒性的中药

传统的中药药材中的确会出现损伤肝器官功能的问题。这在于药物都会经过肝肾代谢,有的中药毒性过大。《凤凰周刊》曾在2014年报道:在全国16家大型医院的药物性肝损伤病例中,中草药占致病因素的20%。急性肝衰竭最主要的病因是服用具有肝脏毒性的中草药。

5、环境污染等其他因素

日趋恶劣的外在环境和不良饮食习惯等也与肝癌的发生密切相关。空气污染、汽车尾气以及油炸食品中的三四苯丙芘、丙烯酰胺等成分,对肝脏损伤非常大,同时也是国际癌症研究机构中明确列出的高危致癌成分。此外,吸烟中的尼古丁、焦油成分能够刺激肝细胞增生,导致癌症高发。【5】

肝癌治疗现状

尽管近年来对肝癌的治疗投入了大量的研究,但是肝癌的发病率和死亡率在我国仍未得到有效的控制。特别是我国肝癌患者确诊时大多已是晚期,有效治疗手段相对局限。与发达国家相比,中晚期肝癌的综合治疗方面,美国整体优于中国。

从肝癌患者的五年相对生存率来看,中国为10.1%,而美国为16%。

MORE Health近年来也服务了许多中国的肝癌患者,通过中美顶级专家会诊,可以为身在中国的患者提供国际权威诊断和可靠的医疗方案。