嗜铬细胞瘤:有趣的灵魂万里挑一,罕见的肿瘤百万人才一例
  • 2018-11-28T08:17:56.000Z

在世界的每一个地方,都有人在与癌争抗。分享抗癌故事,让更多的人不再恐慌。

本文非小说,而是科普文章。是MORE Health爱医传递真实案例,因为需要保护患者的私人信息,患者和医院名字为马甲。在世界的每一个地方,都有人在与癌争抗。分享抗癌故事,让更多的人不再恐慌。



金先生今年32岁,身体一向很健康。但是,在7月份体检的时候,医生触诊发现了一个肿块,位置在右上腹,大小约8 x 7厘米。随即进行了上腹部CT平扫,可以看到右上腹腹膜后实性占位,位于十二指肠后下方,与腹主动脉、下腔静脉及肠系膜血管都靠得比较近。

 

半个多月后,金先生进行上腹部CT血管造影检查(CTA),可以看到腹主动脉旁有圆形软组织密度阴影,大小约为8.1 x 5.5cm,有多发小斑片状钙化灶,在增强扫描时,病灶呈现明显的不均匀性强化。在右肺门附近的病灶周围,可以看到多发的血管阴影,迂回曲折。在腹膜后,可以看到轻微肿大的淋巴结。根据检查结果,医生觉得金先生得了副神经节细胞瘤(paraganglioma),而且位置与血管比较紧密。

 

又过了一个星期,金先生进行了腹部MRA检查,可以看到腹膜后的占位,有丰富的血管供应,紧邻右肾血管、肠系膜下动脉,下腔静脉局部受到挤压变扁。

 

副神经节细胞瘤是神经内分泌肿瘤的一种,因为肿瘤细胞有内分泌细胞的一些特征,往往会分泌一些激素,也会出现高血压症状。为了进一步诊断,医院给金先生验了血,发现肾素、促肾上腺皮质激素(ATCH)、皮质醇等指标都很正常,只有醛固酮略高,肿瘤标志物鳞状细胞癌相关抗原(SCC)也略高。

 

这时候,离发现肿块已经有一个月了,金先生没有腹痛、腹泻、呕心呕吐、黑便等不适,也未发现有高血压的问题,没有阵发性头昏头晕、面色潮红、大汗、手抖、心慌、胸闷等不适。

 

为了预防高血压,医生给金先生开了降压药“可多华”(甲磺酸多沙唑嗪),要求服用半月。可多华是一种α受体阻滞剂,在服药期间,金先生没有出现低血压的现象。

 

 

因为金先生的肿瘤巨大,又紧靠血管,当地医院无法进行有把握的治疗。9月初,金先生转院至位于北上广某地的大医院C院就诊。

 

在C院,触诊和CT的检查结果如前。在无法进行病理鉴定的情况下,C院进行了一个奥曲肽显像检查。因为这种癌细胞通常表达很多生长抑素受体,而这个奥曲肽又可以结合这种受体,所以奥曲肽显像就可以用来帮助进行诊断[1]。金先生的奥曲肽显像结果是阳性,所以非常可能就是副神经节细胞瘤。

 

胸腹盆增强CT和CTA检查的结果也没有太多意外,只能确定肿瘤处于腹主动脉及下腔静脉之间,与血管的关系非常密切,手术难度很大。

 

有一种副神经节细胞瘤,来自肾上腺髓质的嗜铬细胞。从金先生的肿瘤位置来看,嗜铬细胞瘤的可能性很大。嗜铬细胞分泌肾上腺素(epinephrine)和去甲肾上腺素(norepinephrine),都是儿茶酚胺激素。有一种检查,叫MIBG肾上腺髓质显像,原理是通过同位素标记的MIBG,示踪去甲肾上腺素受体,从而推断肿瘤细胞是否是嗜铬细胞来源。

 

金先生的MIBG显像结果是阳性,说明嗜铬细胞瘤的可能性很大。在CT所显示的病灶处,MIBG摄取量很强,而双肾上腺区域及全身其它部位,均未见异常放射性浓聚或减低区,双侧唾液腺及肝脏显影也正常。但是,多次检查都发现尿液中儿茶酚胺都是阴性,只有降钙素略高(18.01pg/mL);其余内分泌化验指标(IGF,ACTH,皮质醇,性激素,甲状旁腺激素)均未见异常。

 

嗜铬细胞瘤是一种很罕见的肿瘤,每年发病率很低,每一百万人口中只有1~4个病例[2]。而且此病例非常特殊,不但肿瘤较大、性质不明,而且位置特殊,牵涉全身多个器官和血管,如十二指肠、右肾、输尿管、腹主动脉及下腔静脉等等,手术及麻醉风险很高,非常棘手。

 

面对这样一个手术难度大的罕见病,C院的医生也不敢贸然出手。为了获得一个最佳的治疗方案,C院在MORE Health爱医传递的协助之下,对金先生的病情进行了一场国际远程多学科会诊。

 

这个会诊在C院学术会堂会议室进行,在现场的有C院院长领衔的8名专家团队,分别来自基础外科、泌尿外科、血管外科、内分泌科、麻醉科和重症医学科。同时,来自美国哈佛医学院附属麻省总医院及贝斯以色列女执事医疗中心、加州大学旧金山分校医学中心、华盛顿大学医学中心和哥伦比亚大学医学中心的普通外科、泌尿外科、内分泌外科、肿瘤外科、血管外科、内分泌科、麻醉科以及影像学领域的9名专家通过视频参加了这个会诊。

 

其实在此正式会诊之前,为了保证会诊效率,金先生的详细病例资料已上传至MORE Health爱医传递国际远程会诊平台,国外专家对患者病情有了充分的了解和判断,一些医生已经提前给出了建议。

 

金先生的MIBG、FDG和生长抑素受体影像检查结果,都显示肿物活性,加州大学旧金山分校放射科的Spencer Behr博士对影像检查的结果进行了总结分析。MIBG活性的肿瘤包括神经母细胞瘤、类癌、副神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌和神经节细胞瘤,而生长抑素受体阳性的肿瘤则包括类癌、副神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、胰岛细胞瘤。因此,结合影像学表现、肿瘤位置和患者年龄,Behr博士认为最有可能是副神经节细胞瘤。目前从CT,FDG PET,MIBG或SSRI检查结果来看,都没有发现疾病有远端转移的迹象。

 

来自加州大学旧金山分校医学中心内分泌科的Chienying Liu指出:

 

  • 尿儿茶酚胺检测结果阴性,表明可能是无功能性副神经节瘤。然而,更敏感的测试是甲氧基肾上腺素(metanephrines)检测。建议对尿液和血浆进行此项检查。

     

  • 皮质醇轻微升高,可能是因为患者听说得了肿瘤,产生了压力所导致。

     

  • 神经内分泌肿瘤会分泌降钙素,但患者只是轻微升高,很可能是非禁食状态所导致,建议禁食后重新检测。

     

  • 醛固酮轻度升高的意义尚不清楚,可以检测同时期的血浆肾素活性水平。轻度脱水可导致两者都升高。

     

  • 患者血压正常,术前可能不需要进行α受体阻滞,但小剂量使用也没有任何问题,例如2~4毫克的多沙唑嗪,以患者能够耐受为准。

     

  • 患者应该进行遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征的生殖系突变检查,包括SDHx突变(主要是SDHB,然后是SDHC、SDHD、SDHAF2和SDHA),以及其他突变,包括VHL、FH、MAX、TMEM127,还有最近发现的SLC25A11[3]和MDH2 [4]。

 

Liu博士提出基因检查的建议,加州大学旧金山分校泌尿科的Maxwell Meng博士也提出同样建议。针对这样的建议,C院已经进行了SDHB基因突变的检测,确实发现金先生有Leu65Arg突变

 

加州大学旧金山分校医学中心手术科的Quan-Yang Duh 博士认为,SDHB Leu65Arg突变与副神经节瘤有关,属于癌症高风险,可能遗传。患者可能需要进行全身性治疗(如化疗)。具体建议如下:


  • 由于血管受累,累及主动脉、肾动脉和肠系膜动脉,有可能导致肾脏和肠道血供阻断,所以手术切除可能较难 。通常,此手术应该由该领域经验丰富的肿瘤外科专家完成,最好有血管外科医生和/或泌尿外科医生的协助。金先生的肿瘤可能是恶性的,首选应该是完全切除,如果无法完全切除,则应尝试进行减瘤手术,然后进行放射性标记物进行全身治疗(177Lu-Dotatate或131I-MIBG)。

     

  • 术前和术后要查找转移灶。患者已经完成FDG-PET,MIBG扫描和奥曲肽显像,如果有可能的话,可以考虑更加灵敏的68Ga-Dotatate PET扫描,可以检测到1-2 毫米的肝脏转移。同时,也应考虑进行遗传咨询和对相关的家庭成员进行遗传筛选检测。

     

  • 在切除或减少腹膜后肿瘤后,需要重复进行核扫描和横断面扫描检查。因为这个肿瘤没有分泌功能,随访检查生物化学指标不会太有用。

 

哥伦比亚大学医学中心的内分泌手术专家John Chabot认为,患者很年轻,除了所发现的肿物外,其他身体状况较为健康,可以承受大手术。因此,腹膜后肿物应当考虑切除。肿物可能会累及十二指肠、主动脉、下腔静脉及右输尿管;因此手术团队需要有多名外科医生。上述每个器官都有可能需要被切除并重建,最困难的情况是,十二指肠需要被打开且同时主动脉也需要被重建。

 

总的来说,在这种情况下我们应当尽量避免使用人造材料,因此其中一部分重建术可能需要被分期另行完成或是使用生物材料。任何重建的十二指肠与主动脉或下腔静脉之间,需插入大网膜瓣以隔离。

 

贝斯以色列女执事医疗中心的泌尿外科专家Aria F. Olumi博士认为,从泌尿外科手术的角度来看,病灶在肾血管以下的位置,因此术中累及肾血管系统的可能性较低。患者右输尿管上段与腹膜后副神经节瘤的侧方相邻,但详细影像学检查则发现两组织之间的空隙足够大,足以能在完全剥离肿瘤前实现其与输尿管的分离。

 

为了降低术中医源性损伤,可以在右输尿管置留支架,以固定输尿管位置。此外,进行腹膜后肿物剥离手术异常关键的一点,是控制下腔静脉以及副神经节瘤上下段主动脉出血。

 

 

麻省总医院普通外科的Sareh Parangi博士认为,患者的副神经节瘤较大,且位于不易解剖操作的腹膜后,邻近重要解剖结构,如下腔静脉,主动脉,肾血管和十二指肠。患者已经接受了全面检查,3D重建成像非常有帮助。除了可以检测嗜铬粒蛋白A,另外一种可能对随访有帮助的检查是多巴胺,因为不分泌儿茶酚胺激素的嗜铬细胞瘤患者,很多都会分泌多巴胺[5]。

 

如果由经验丰富的团队按计划实施手术治疗,应该是没有问题的,可以能够安全地剥离切除这个肿瘤。最大的风险,可能是大血管出血,如下腔静脉,或从腰部渗血,在紧急情况下,最安全的方法是通过压迫来控制这些血管出血。因此,手术一开始可以在肿瘤上方和下方接近这些血管,将它们分离,然后达到能够控制它们,这是很重要的。在完整去除肿瘤后,最好能保持包膜完整。

 

为了手术,需要做好很多准备,如术中压力套、取暖装置、大静脉注射器、动脉血管监测器和皮下注射用肝素,都需要准备好,也需要确保血液供应。在大量出血的情况下,可以使用血液回收系统,一般来说都是安全的,只有在肿瘤包膜受损时需要避免使用,以减少恶性肿瘤扩散的风险。

 

最佳的结果是对肿瘤进行完全切除,否则复发风险很高,未来也很可能出现癌转移。术后应注意适当的营养,术后早期应活动以避免肺栓塞,术后住院期间应继续使用皮下注射肝素和穿戴术后压力套。患者术后管理应包括CT扫描,进行密切随访,同时监测与该患者SDHB突变相关的肿瘤,除了嗜铬细胞瘤,还有副神经节瘤(包括头颈部区域)、肾细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST)、肾上腺皮质癌,以及极少数与Cowden综合征相关的肿瘤(乳腺癌 、甲状腺癌和子宫内膜癌)。

 

带有这种SDHB突变的肿瘤,具有较高的恶性率,如果出现肿瘤,最好在早期发现。应该邀请遗传学家对患者进行评估,并为他制定一个明确的检查计划,包括影像和内窥镜检查。同时还应制定计划来筛查患者的一级亲属。

 

 

麻省总医院麻醉科的Sadeq A. Quraishi 博士对手术中麻醉相关事项也给出了建议。对于患者的情况,术前α和β受体阻滞所能带来的价值有限,还可能导致围手术期低血压。强烈建议术前安排低位胸椎(T8-T10)硬膜外麻醉,这样可以达到几个目的:

  1. 尽量减少术中失血;  

  2. 减少对挥发性麻醉药的需求(因为需要使用气管内插管进行全身麻醉); 

  3. 降低围手术期血栓栓塞的风险;

  4. 确保术后对疼痛进行良好控制;

  5. 术后优化患者呼吸功能。

     

Quraishi博士建议在手术期间输注2%利多卡因(+ IV阿片类药物),然后换用稀释的布比卡因或罗哌卡因+芬太尼或氢吗啡酮溶液,用于术后疼痛控制。在手术过程中,Quraishi博士通常使用硬膜外麻醉进行诱导,来完成交感神经切除术,并且使用血管活性剂来达到控制血液动力学目标。主动脉或下腔静脉夹/重建是很可能需要的,这样会带来明显的血液动力学变化。因此,应放置右侧和左侧动脉通道,至少放置2个大口径(16g或14g)外周静脉通道,大口径管应进入到右侧颈内静脉。

 

此外,快速输血器应该准备好并为输血做好准备。应考虑放置肺动脉导管,以便更好完成目标导向治疗。理想情况下,血液动力学目标应为CVP10-12,SVR800-1000,CI 2.2-2.8,MAP 65-85,HR 60-80。应该准备好去甲肾上腺素、加压素、肾上腺素和硝普钠注射液。手术间应准备4个单位PRBC,4个单位FFP,和2个剂量血小板。当取下交叉钳时,可能需要呋塞米、甘露醇和碳酸氢钠。

 

鉴于手术很可能会持续很长时间,患者有大量的输液,Quraishi博士建议至少进行隔夜插管,以确保血液动力学稳定。术后血流动力学目标应与术前目标相似。应在术中以及ICU中使用肺保护性通气设置(平台压力<30和最佳PEEP)。

 

十二指肠切除可能是必需的,但这可能对围手术期营养优化带来麻烦。Quraishi博士建议将小鼻腔饲管放置在所有吻合线以外,以便在24小时内经鼻管进行缓慢喂食,然后再尽快推进到喂全食/自行进食(PO)。如果患者需要保持禁食(NPO)>72小时,应尽早开始肠外营养并获得适当的通路。患者每天热量供应目标应为25千卡/千克体重,蛋白质目标每天应为2克/千克体重。每天补充抗坏血酸(500毫克~1,000毫克),以促进愈合。

 

总结一下,经过专家们对该罕见病例的热烈讨论,这个国际会诊首先明确了诊断,认为符合副神经节细胞瘤的表现,同时建议患者家族进行遗传筛查。更重要的是,会诊围绕手术方案、围手术期管理及术后随访管理等事项进行了深入而细致的讨论,为术中可能出现的紧急情况做好了多套预案,明确了围手术期管理的重点,也指出了可能需要的术后治疗方案。

 

在会诊之后,金先生在C院接受了手术治疗。因为有充分的准备,手术很成功,金先生恢复很好很快,家属特别满意,C院的专家们也很满意。

 

如今,金先生已经毫无悬念地出院了。入院时,金先生身上带着大瘤子,心头揣着惴惴不安;出院时,金先生身上轻了不少,轻到心情可以放飞。

 

参考文献

1. Telischi, F.F., et al., Octreotide scintigraphy for the detection ofparagangliomas. Otolaryngol Head Neck Surg, 2000. 122(3): p. 358-62.

2. Ilias, I., C. Divgi, and K. Pacak, Current roleof metaiodobenzylguanidine in the diagnosis of pheochromocytoma and medullarythyroid cancer. Semin Nucl Med, 2011. 41(5):p. 364-8.

3. Buffet, A., et al., Germline Mutations in theMitochondrial 2-Oxoglutarate /Malate Carrier SLC25A11 Gene Confer aPredisposition to Metastatic Paragangliomas. Cancer Res, 2018. 78(8): p. 1914-1922.

4. Bahougne,T., et al., Functioning MediastinalParaganglioma Associated with a Germline Mutation of von Hippel-Lindau Gene.J Clin Med, 2018. 7(6).

5. Foo,S.H., et al., Dopamine-secretingphaeochromocytomas and paragangliomas: clinical features and management.Singapore Med J, 2010. 51(5): p.e89-93.