bb2121治疗复发难治性多发性骨髓瘤和高危多发性骨髓瘤的疗效和安全性的多队列、多中心、II期临床研究

多发性骨髓瘤（MM）是继非霍奇金淋巴瘤之后的第二大常见血液系统恶性肿瘤，以骨髓中恶性浆细胞的克隆性扩张为主要特征。

尽管近年来MM治疗领域迅速发展，并取得了许多新进展，患者的5年生存期已超过50%，但MM仍然不可治愈，大多数患者最终会发生复发，而化疗耐药是导致复发患者生存结局差的重要原因，故临床亟需克服复发/难治性多发性骨髓瘤耐药的新的个性化治疗方案。

bb2121应时而生

通过研究发现，几乎所有MM患者的肿瘤细胞都表达B细胞成熟抗原（BCMA），而BCMA在正常组织中的表达仅限于浆细胞和成熟B细胞亚型，BCMA是肿瘤坏死因子（TNF）受体上的一种跨膜糖蛋白，其表达是鉴定MM恶性浆细胞的标志物，这使得它成为具有吸引力的治疗靶点。

基于此，一种慢病毒载体转导的靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法（bb2121）应运而生，其作用机制如图1。

图1 bb2121作用机制示意图（图片素材来源于蓝鸟生物官网）

bb2121的1期临床研究结果积极，于ASCO、ASH大会发布

2017年6月，ASCO大会公布了名为CRB-401的1期临床试验结果，截至2017年5月4日，研究共纳入18例复发/难治性MM患者，这些患者曾接受过造血干细胞移植，且接受过3-14种治疗方案。所有患者分为四个队列，分别接受剂量为50×106、150×106、450×106、800×106的bb2121治疗。结果发现，所有患者的总缓解率（ORR）达到89%，其中接受剂量＞50×106的bb2121治疗的15例患者中，100%达到客观缓解（OR），27%达到完全缓解（CR），73%达到非常好的部分缓解（VGPR）。

2017年12月，ASH大会上公布了CRB-401的更新结果，截至2017年10月2日，研究共纳入21例复发/难治性MM患者，中位随访40周后发现，接受剂量＞50×106的bb2121治疗的患者的ORR达到94%，56%的患者达到CR。

2018年6月的ASCO大会上公布了CRB-401的更新结果，截至2018年3月29日，研究共纳入43例复发/难治性MM患者，结果发现，接受剂量≥150×106的bb2121治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）达到11.8个月，而接受剂量=50×106的bb2121治疗的患者的PFS为2.7个月。

图2 ASCO、ASH发布的bb2121的1期临床试验结果

临床试验招募信息

bb2121已获美国FDA突破性疗法认证和欧洲药品管理局（EMA）优先审批资格。目前bb2121治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和高危多发性骨髓瘤的疗效和安全性研究正在招募，共招募181例患者，具体招募信息如下：

纳入标准

1. 年龄≥18岁；

2. 受试者的疾病可预测:

M蛋白：sPEP≥0.5g/dL 或uPEP≥200mg/24h；

血清免疫球蛋白轻链≥10mg/dL，血清免疫球蛋白κ游离轻链比值异常；

3. 不同队列受试者的特殊要求：

队列1：既往接受的抗骨髓瘤治疗方案≥3种；

              每种治疗方案至少治疗2个疗程，除非疾病进展更换治疗方案；

              必须接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体的治疗；

              受试者至少对1种治疗方案有轻微反应。

队列2：既往接受过一种抗骨髓瘤治疗方案；

             R-ISS III期；

             早期复发：治疗开始的18个月内疾病进展，

                               Cohort 2a：初始治疗必须包括诱导、ASCT（单次或连续两次）和来那度胺维持治疗。

                               Cohort 2b：初始治疗必须包括至少含有蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和地塞米松治疗。

                               Cohort 2c：接受至少3个周期的诱导治疗，至少包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和地塞米松。

4. ECOG评分≤1；

5. 前期治疗后，毒性恢复到1级及以下（不包括脱发和2级神经病变）。

排除标准

1. 白细胞除去治疗后14天内接受任何在研药物治疗；

2. 白细胞除去治疗后14天内接受过血浆置换或大手术或骨髓瘤相关骨损伤的放射治疗而非局部治疗或任何系统性抗骨髓瘤药物治疗；

3. 中枢神经系统受累的骨髓瘤患者；

4. 弥漫性血管内凝血者；

5. 患有中枢神经系统疾病或具病史；

6. 患有浆细胞白血病、巨球蛋白血症、POEMS综合征、具有临床意义的淀粉样变性或具病史；

7. 在治疗开始前6个月内，患有III或IV级充血性心力衰竭（CHF）或严重非缺血性心肌病、不稳定性心绞痛、心肌梗死或室性心律失常的器官功能不全的受试者；

8. 正在接受长期免疫抑制治疗者；

9. 既往有异基因造血干细胞移植或任何以基因治疗为基础的癌症治疗或癌细胞治疗或BCMA靶向治疗过敏史；

10. 白细胞除去治疗前的12周接受过ASCT；

11. 具有原发免疫缺陷病史；

12. HIV-1阳性，慢性或急性乙肝或活动性甲肝或丙肝；

13. 应用抗生素或其他方法不能控制的全身真菌、细菌、病毒或其他感染（包括肺结核）；

14. 既往患有恶性肿瘤病史（不包括MM），但无病生存期≥5年的患者可纳入；

15. 孕期或哺乳期女性；

16. 对bb2121、环磷酰胺、氟达拉滨和/或托珠单抗的任何成分过敏者。

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缩略词

MM：multiple myeloma 多发性骨髓瘤

BCMA：B cell maturation antigen  B细胞成熟抗原

CAR：chimeric antigen receptor 嵌合抗原受体

ORR：overall response rate 总缓解率

OR：objective response 客观缓解

CR：complete response 完全缓解

VGPR：very goog partical response 非常好的部分缓解

PFS：progression-free survival 无进展生存期

EMA：European Medicines Agency 欧洲药品管理局

TNF：tumor necrosis factor 肿瘤坏死因子

ASCT: Autologous Stem Cell Transplan-Tation 自体造血干细胞移植

参考文献

[1] Fatih M. Uckun, Sanjive Qazi, Taner Demirer, et al. Contemporary patient-tailored treatment strategies against high risk and relapsed or refractory multiple myeloma. Ebio Medicine.2018;(39):612-620.

[2] Friedman KM, Garrett TE, Evans JW, et al. Effective Targeting of Multiple B-Cell Maturation Antigen-Expressing Hematological Malignances by Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T Cells. Hum. Gene Ther. 2018; 5(29).

[3] Hu J,  Hu WX. Targeting signaling pathways in multiple myeloma: Pathogenesis and implication for treatments. Cancer Lett. 2018; 1(414): 214-221.

[4] 蓝鸟生物官网.