问药 | 高危黑色素瘤辅助治疗，K药第15个适应症获FDA批准

2019年2月15日， 派姆单抗/帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名KEYTRUDA®，即：K药）获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于完全切除后淋巴结转移的黑色素瘤患者的辅助治疗。这是该药获FDA批准的第15个适应症。

 （图片来源于默沙东官网）

（图片来源于网络）

黑色素瘤的发病率及分期

黑色素瘤的全球发病率为1.6%，虽然发病率不高，但在疾病进展的早期就有转移的倾向。黑色素瘤临床分为0-IV期：0期：原位癌；IA期：有危险因素；IB-IIIA期：中危；IIIB-IIIC期：极高危、区域淋巴结转移；IIIC期：极高危，移行转移；IV期：远处转移。

高危、极高危黑色素瘤的治疗现状

手术治疗是黑色素瘤的主要治疗方法。大部分早期黑色素瘤通过手术治疗是可以治愈。然而，III期（高危、极高危）黑色素瘤患者的复发和转移风险高。

近年来，治疗黑色素瘤的活性药物[诸如Ipilimumab（抗-CTLA4抗体），帕博利珠单抗、纳武单抗（两者均为PD-1的单克隆抗体），BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（辅助治疗BRAF突变的患者）]的研究推动了高危黑色素瘤辅助治疗的发展。前期研究已证实，高危、极高危黑色素瘤患者能够从辅助治疗中获益；无论PD-1配体（PD-L1）的表达水平和BRAF的突变情况如何，经Pembrolizumab治疗的晚期黑色素瘤患者均较Ipilimumab治疗的患者的无进展生存期和总生存期更长。

Pembrolizumab获批治疗的癌种及适应症

自2014年9月4日至今，Pembrolizumab获FDA批准15个适应症（详见下图），涉及11个癌种，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌。于2018年7月20日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于局部晚期或转移性黑色素瘤的治疗。

图 Pembrolizumab获FDA批准的适应症及批准时间

本次FDA审批依据

本次FDA审批Pembrolizumab用于完全切除后淋巴结转移的黑色素瘤患者的辅助治疗是基于一项多中心、随机、双盲安慰剂对照试验。该试验共纳入1019例全切并处于IIIa期（>1 mm淋巴结转移）、IIIb期或IIIC期的黑色素瘤患者。所有患者按1：1的比例随机分为Pembrolizumab组和安慰剂组，两组患者分别接受静脉注射200mg的Pembrolizumab和安慰剂，每三周为一个给药周期，持续给药一年直至疾病复发或出现不可接受的毒性作用。

结果发现：Pembrolizumab组患者的复发或死亡率明显低于安慰剂组（26% vs 43%，HR 0.57，95%CI 0.46-0.70，P＜0.001）。与安慰剂组相比，不论肿瘤是否表达PD-L1，Pembrolizumab组患者的无复发生存期（RFS）均较安慰剂组显著延长（1年无复发生存率分别为75.4% vs 61.0% ，P<0.001）。临床研究结果于2018年5月10日登NEJM。

（图片来自NEJM官网）

推荐剂量

本次FDA批准Pembrolizumab用于成人黑色素瘤辅助治疗的推荐剂量为200mg，静脉注射给药30分钟以上，每三周给药一次，直至疾病复发、不可接受的毒性或者12个月患者无复发。

常见不良反应

Pembrolizumab单药治疗的常见不良反应（≥20%）包括：疲劳、肌肉骨骼痛、食欲减退、瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、便秘、疼痛、腹痛。

联合化疗的常见不良反应（≥20%）包括：疲劳/虚弱、恶心、便秘、腹泻、食欲减退、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发、周围神经病变。

Pembrolizumab于2018年7月20日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于局部晚期或转移性黑色素瘤的治疗。FDA批准上市时间较国内早3年，并且批准了该药用于11个癌种的15种适应症的治疗，美国专家用药经验丰富，对于药物可能出现的不良反应的处理和用药的安全指导更详尽。

如果国内患者希望获得该药的处方，用于FDA已批准的任何一种适应症的治疗，可以联系美国官方认证的严格遵守美国HIPPA法案的专业医疗服务机构——爱医传递，通过中美专家远程会诊，由美国专家开具处方并指导用药。

缩略词

FDA：U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION 美国食品和药物管理局

PD-1：programmed death 1 程序性死亡受体1

NSCLC：Non-Small Cell Lung Cancer 非小细胞肺癌

HNSCC：Head and Neck Squamous Cell Cance 头颈部鳞状细胞癌

cHL：Classical Hodgkin Lymphoma 经典型霍奇金淋巴瘤

PMBCL：Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

NMPA：National Medical Products Administration 国家药品监督管理局

RFS：recurrence‑free survival 无复发生存期

参考文献

[1] Alexander, Eggermont, Christian U. BlankAdjuvant Pembrolizumab versus Placebo   in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med(2018); 378:1789-1801. 

[2] Freddie Bray, BSc, MSc, PhD, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN(2018). 

[3] Meredith A. McKean, Rodabe N. Amaria. Multidisciplinary treatment strategies in high-risk resectable melanoma: Role of adjuvant and neoadjuvant therapy. Cancer Treatment Reviews (2018); 70: 144-153.