问药｜HER2阳性乳腺癌治疗药物曲妥珠单抗—恩坦辛扩大适应症、曲妥珠单抗和透明质酸酶-OYSK皮下注射液获FDA批准

本期导读

1. 基于曲妥珠单抗的HER2阳性乳腺癌治疗方案

2. 曲妥珠单抗—恩坦辛获FDA批准扩大适应症，辅助治疗经新辅助化疗和手术后，存在侵袭性残余病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，研究结果登NEJM

3. 曲妥珠单抗和透明质酸酶-OYSK皮下注射液获FDA批准，治疗HER2阳性乳腺癌，每次皮下注射2-5分钟，研究结果登Lancet Oncology

HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的15%，曾被认为是最具侵袭性的乳腺癌亚型，该型乳腺癌的复发率很高。HER2靶向药物曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名：赫赛汀）的出现，显著延长了患者的无进展生存期和总生存期，该药于1998年9月25日获FDA批准，开启了乳腺癌抗HER2治疗时代。

（图片来源于网络）

1. 基于曲妥珠单抗的HER2阳性乳腺癌治疗方案

目前，基于曲妥珠单抗的治疗方案已成为HER2阳性乳腺癌系统性治疗的标准治疗方案，对于非转移性HER2阳性乳腺癌患者的标准系统治疗方案是曲妥珠单抗+化疗；对于转移性HER2阳性乳腺癌患者标准一线治疗方案是紫杉烷类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，二线治疗常用曲妥珠单抗—恩坦辛。HER2阳性乳腺癌的标准辅助治疗方案是无论病理情况如何，完成一年的HER2靶向治疗。

研究发现，接受含曲妥珠单抗的标准新辅助治疗后，存在残余侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者较病理完全缓解患者的复发风险更高，预后更差。而病理完全缓解仅发生在40%-60%的患者中，对于切除乳腺或淋巴结后存在侵袭性残余病灶的患者，缺乏已发表的数据指导术后治疗。

2. 曲妥珠单抗-恩坦辛获FDA批准扩大适应症

2019年5月3日，曲妥珠单抗—恩坦辛（ado-trastuzumab emtansine，商品名Kadcyla）获FDA批准，辅助治疗经基于曲妥珠单抗和紫杉醇的新辅助治疗后，存在侵袭性残余病灶的HER2早期乳腺癌。

（图片来源于网络）

曲妥珠单抗—恩坦辛的作用机制

曲妥珠单抗—恩坦辛是由单克隆抗体曲妥珠单抗和细胞毒性药物恩坦辛组成的抗体偶联药物。当曲妥珠单抗—恩坦辛与HER2受体结合后，内化进入细胞，经溶酶体降解，释放恩坦辛，恩坦辛与微管蛋白结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和凋亡。

FDA审批依据

本次FDA批准基于一项随机、多中心3期临床试验，研究共纳入1486例存在侵袭性残余病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，所有患者均接受基于曲妥珠单抗和紫杉醇的新辅助治疗，按1:1的比例随机分为2组，在每个给药周期的第1天，曲妥珠单抗—恩坦辛辅助治疗组患者接受3.6mg/kg的曲妥珠单抗—恩坦辛，曲妥珠单抗辅助治疗组接受6mg/kg的曲妥珠单抗，21天为一个给药周期，共14个给药周期。

结果发现：曲妥珠单抗—恩坦辛辅助治疗组患者侵袭性疾病的无进展生存期较曲妥珠单抗辅助治疗组显著提高（HR 0.50; 95%CI 0.39～0.64; P＜0.0001），侵袭性疾病的复发和死亡风险较曲妥珠单抗辅助治疗组低50%。该研究结果于2019年2月14日登NEJM。

（图片来源于NEJM官网）

推荐给药剂量

曲妥珠单抗—恩坦辛的推荐给药剂量为3.6mg/kg，每3周静脉注射给药一次（即21天为一个给药周期），除非疾病进展或出现不可接受的细胞毒性需停药外，共给药14个周期。

常见不良反应

曲妥珠单抗—恩坦辛辅助治疗存在侵袭性残余病灶的HER2早期乳腺癌患者的最常见不良反应(≥25%) 为：疲劳、恶心、转氨酶升高、肌肉骨骼疼痛、出血、血小板减少、头痛、周围神经病变和关节痛。

除了曲妥珠单抗—恩坦辛需要静脉注射给药外，其他获批的含曲妥珠单抗的药物给药途径也均为静脉注射给药，每次输注时间较长，大多为30-90分钟，是否可以改变给药途径缩短给药时间，让患者更舒适呢？

3. Herceptin Hylecta获FDA批准

2019年2月28日，曲妥珠单抗和透明质酸酶-OYSK皮下注射液（Trastuzumab and Hyaluronidase-oysk，商品名Herceptin Hylecta）获FDA批准，用于HER2阳性乳腺癌的治疗，每次皮下注射2-5分钟。

（图片来源于FDA官网）

Herceptin Hylecta的作用机制

Herceptin Hylecta是一种由曲妥珠单抗（HER2/neu受体拮抗剂）和透明质酸酶-OYSK（一种内糖苷酶）组成的皮下注射液。

曲妥珠单抗是一种抗体依赖性细胞毒性（ADCC）介质，其介导的ADCC优先作用于HER2表达阳性的癌细胞，阻断HER2信号传导，进而抑制肿瘤增长。

透明质酸酶通过可逆性降解透明质酸，增加皮下组织的渗透性，有利于曲妥珠单抗的在皮下的扩散和吸收，从而提高药物吸收率，故而每次皮下注射2-5分钟即可。

FDA审批依据

本次FDA审批基于2个随机临床试验，分别名为HannaH和SafeHER。HannaH临床试验证明曲妥珠单抗和透明质酸酶-OYSK皮下注射组与曲妥珠单抗静脉注射组患者达到病理完全缓解（pCR）的比例符合非劣效性标准（45.4% vs 40.7%，pCR差异的95%CI-4.0～13.4）。结果于2012年9月1日登Lancet Oncology。

（图片来源于Lancet Oncology官网）

SafeHER临床试验证明，曲妥珠单抗和透明质酸酶-OYSK皮下注射液用于辅助治疗，与曲妥珠单抗静脉注射液的安全性和耐受性一致。

推荐给药剂量

Herceptin Hylecta的推荐给药剂量为600mg/10000units(即曲妥珠单抗600mg、透明质酸酶-OYSK 10000U)，皮下注射给药，每三周给药一次，每次2-5分钟。

常见不良反应

· 辅助治疗HER2阳性乳腺癌最常见的不良反应（≥10%）为：疲劳、关节痛、腹泻、注射部位反应、上呼吸道感染、皮疹、肌痛、恶心、头痛、水肿、面红耳赤、发热、咳嗽、四肢疼痛。

·  治疗HER2阳性转移性乳腺癌的不良反应（≥10%）为：发热、寒战、头痛、感染、充血性心力衰竭、失眠、咳嗽、皮疹。

2019年上半年，抗体偶联药物曲妥珠单抗—恩坦辛（ado-trastuzumab emtansine）扩大适应症、曲妥珠单抗和透明质酸酶-OYSK皮下注射液（Trastuzumab and Hyaluronidase-oysk）的获批，给存在侵袭性残余病灶的HER2早期乳腺癌患者及HER2阳性乳腺癌患者带来了新的治疗选择，期待2019年下半年有更多的药物获批，为癌症患者带来更多的治疗希望。

缩略词

ADCC：antibody-dependent cellularcytotoxicity 抗体依赖性细胞毒性

pCR：pathological complete response 病理完全缓解率

参考文献

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