2015年卵巢癌NCCN指南及最新FDA批准卵巢癌药

2015年，美国预计大约将有21,290例的新诊断病例以及大约14,180例的死亡病例，能获得治愈的上皮性卵巢癌患者不到40%。卵巢癌的发病率随年龄增加而上升，在60到70岁达到发病高峰。诊断时的中位年龄约为63岁，其中大约70%的患者初诊时已是晚期。 

卵巢癌发病的危险因素

1.怀孕或初产较年轻（25岁及以下年龄）、使用口服避孕药和/或母乳喂养可以使患卵巢癌危险下降30%到60%。

2.相反，未产妇或初产年龄较大者（大于35岁）患卵巢癌的风险上升。 有数据提示激素治疗和盆腔炎可能会使卵巢癌的罹患风险增加。

3.在为体外受精进行的卵巢刺激后，卵巢LMP肿瘤（也称为交界性上皮性卵巢肿瘤）的风险可能增加。

4.肥胖似乎与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。

5.环境因素也得到了研究，但迄今为止尚未发现这类因素与卵巢癌的发病有必然联系。

卵巢癌治疗 

一.手术原则

 （一）一般性考虑

1.对于怀疑有恶性卵巢/输卵管/原发性腹膜癌计划进行分期手术、初始瘤体减灭术、间歇性瘤体减灭术或辅助细胞减灭术的患者，需行包括腹部正中纵切口在内的开腹手术。

2.通过冰冻切片进行的术中病理评估可能有助于患者的处理。

3.对于某些患者，可以由有经验的妇科肿瘤医生进行微创手术，以实现下述的手术分期和瘤3体减灭原则。

4.使用微创技术无法获满意瘤体减灭的患者应转为开腹术式。

5.在评估新诊断或复发性卵巢癌患者中能否实现最大细胞减灭时微创手术方法可能有用。如果临床判断表明无法达到最大细胞减灭，应考虑新辅助化疗。

6.推荐由妇科肿瘤科医生实施适当的手术。

新诊断明显局限于卵巢或骨盆的浸润性上皮性卵巢癌

1.进腹后，吸取腹水或腹腔冲洗液送腹腔细胞学检查。检视全部腹膜表面。任何疑有肿瘤2.转移灶的腹膜表面或粘连处均需行选择性切除或活检。

2.如无可疑区域，需对盆腔、结肠旁沟、膈下腹膜面进行随机腹膜活检（膈下腹膜面巴氏涂片染色也是一个可以接受的替代方法）。术中应行双侧输卵管卵巢（BSO）和子宫切除，并尽最大努力保证切除时肿瘤包膜的完整性。有保留生育能力要求者，可考虑行单侧输软管卵巢切除术（USO）。应行大网膜切除术。

3.腹主动脉旁淋巴结切除：自下腔静脉和腹主动脉两侧剥除淋巴组织至少到肠系膜下动脉水平，最好达肾血管水平。

4.切除盆腔淋巴结的首选的方法是双侧切除覆盖髂总血管表面及前侧面的淋巴结、覆盖髂外血管及其间的淋巴结、覆盖髂内血管及其间的淋巴结以及从闭孔窝向前至少到闭孔神经的淋巴结。 

新诊断累及骨盆和上腹部的浸润性上皮性卵巢癌

1.一般情况下，应尽一切努力实现最大程度的细胞减灭。残余病灶<1cm定义为满意的细胞减灭；然而，应尽最大努力切除所有可见病灶，因为这提供了更优的生存结局。

2.应吸取腹水（如果存在）行腹腔细胞学检查。应切除所有受累大网膜。如果可能，所有可疑和/或增大的淋巴结均应切除。

3.盆腔外肿瘤结节≤2cm（估计IIIB期）的患者应当行如前所述的双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除手术。

4.为了达到满意的细胞减灭术（各期）可考虑的手术包括肠切除和/或阑尾切除术、膈面或其他腹膜表面剥除、脾脏切除术、膀胱部分切除和/或输尿管膀胱吻合术、肝脏部分切除术、胃部分切除术、胆囊切除术和/或胰体尾切除术。

5.浸润性上皮卵巢癌或腹膜癌的患者，如细胞减灭术后残瘤负荷减小，可能适用腹腔（IP）化疗。对于这部分患者，应当考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管。

（二）特殊情况

1.保留生育能力的手术：某些明显为早期和/或低危肿瘤（早期浸润性上皮性肿瘤、低度恶性潜能[LMP]病灶、恶性生殖细胞肿瘤或性索间质肿瘤）的患者，如果希望保留生育能力，可考虑保留子宫和对侧卵巢的单侧输软管卵巢切除术（保留生育能力的手术）。全面手术分期仍需进行，以排除可能存在的隐匿性晚期疾病，但是根据小儿外科文献，在出现明显临床早期恶性生殖细胞肿瘤的儿童/青少年患者中可省略。

2.粘液性肿瘤：原发浸润性粘液性肿瘤很少见。所以要很仔细地行上、下消化道检查，以排除原发于消化道的隐匿肿瘤转移至卵巢的情况，对所有粘液性肿瘤患者均需行阑尾切除术。

3.低度恶性潜能（LMP）肿瘤：虽然资料显示使用淋巴结清扫术出现升期，但其它资料显示，淋巴结清扫术不影响总存活期。然而，大网膜和腹膜 （腹腔种植的最常见部位）的多次活检在大约30%的病例中可能使患者升期，并可能会对预后造成影响。

4.第二次细胞减灭：完成初次化疗6-12个月以上后复发的卵巢癌患者，如果孤立肿瘤灶（或局限性灶） 适合完整切除的并且没有腹水，可考虑第二次细胞减灭手术。鼓励患者参加正在进行的试验，以评估第二次细胞减灭术的真正益处。

（三）辅助姑息手术治疗

这些术式可能适用于某些患者：腹腔穿刺引流术/腹腔置管；胸腔穿刺/胸膜固定术/电视辅助胸腔镜/胸腔置管；输尿管内支架/肾造口术；胃造口置管/小肠支架/解除肠梗阻的手术治疗

 二.化学治疗总则

（一）应当在诊疗的各个方面鼓励卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者加入临床试验。

开始任何治疗之前：有生育能力的患者并希望采用保留生育能力术式的患者，应将其转至合适的生育专科医生。

（二）在推荐化疗之前，要求患者具备足够的脏器功能和体能状态。

（三）化疗期间需对患者进行密切观察，任何并发症均需处理。适时地进行血液生化检查。根据患者的毒性反应情况以及治疗目标，适当减少化疗药物剂量并调整化疗方案。

化疗完成之后，需要对患者在治疗期间及之后的缓解情况进行评估，并进行任何长期并发症的监测。

（四）在有多种相当的化疗药物可供选择时，NCCN的一些成员机构会采用化疗敏感性/耐药性和/或其他生物标记物检验来决定将来的化疗方案；但该做法目前的证据水平尚 不足以支持其取代标准的化疗方案。（3类推荐）

卵巢癌最新药品 

今年3月FDA批准了Tesaro 公司的Niraparib (商品名Zejula，中文名：尼拉帕尼) 上市。这是继Lynparza, Rubraca 之后第三个聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂药物被批准上市[poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor]。药物说明如下：

1.药物信息

商品名：Zejula

通用名：Niraparib

开发商：Tesaro

美国FDA批准日期：2017年3月

2.适应症

具有复发性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。

3.剂量和给药方法

尼拉帕尼（Niraparib）是口服药，极大地方便了患者。作为单一疗法的 Niraparib的推荐剂量是每天口服一次300mg（3个100mg胶囊）。患者应在最近一次含铂化疗完成后的8周内开始用持续用药，直到病情得到缓解或者出现不可耐受的毒副反应。

4.不良反应

贫血，血小板减少，中性粒细胞减少，白细胞减少症，心悸，恶心，便秘，呕吐，腹痛/膨胀，粘膜炎/口腔炎，腹泻，消化不良，口干，疲劳/乏力，食欲降低，尿路感染，AST / ALT升高，肌痛，背疼，关节痛，头痛，头晕，味觉障碍，失眠，焦虑，鼻咽炎，呼吸困难，咳嗽，皮疹，高血压。 

5.机制

体外研究已经表明，Niraparib诱导的细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制和PARP-DNA复合物的增加而导致DNA损伤，激发细胞程序性凋亡和细胞死亡。在临床试验中，对于BRCA1/2种系未发生突变的患者来说，Niraparib也有一定作用。

 BRCA1和BRCA2基因

BRCA1/2是90年 代被发现的两种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1/2号基因，(breast cancer 1 and breast cancer 2),英文简称BRCA1/2， 也被称为乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes）。

随后发现BRCA1/2在调节人体细胞的复制、稳定细胞内遗传物质，双链DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用，具有抑制恶性肿瘤发生的功能。如果BRCA1/2基因的发生了突变，那么受损的DNA将不能被适时修复，基因突变和肿瘤发生的风险将随之增加。拥有其中任意一个基因突变的家族倾向于具有高乳腺癌发生率，通常发生在较年轻时，且同时患有卵巢癌。

根据BRCA1和BRCA2基因突变相关的癌症风险数据，携带突变的BRCA1基因的女性到70岁，患乳腺癌和卵巢癌的几率分别是50%～65%和39%，携带突变的BRCA2基因的女性到70岁，患乳腺癌和卵巢癌的几率分别是45%和11%～17%。此外，BRCA1/2突变还会增加输卵管癌和腹膜癌的发生几率。携带BRCA1/2基因突变的男性会增加前列腺癌与乳腺癌风险。

PARP及PARPI

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是目前癌症治疗的热门新靶点。

PARP参与单链DNA修复和转录调控，在调节细胞存活和死亡过程中具有关键作用，同时也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。PARPI 是PARP抑制剂，能够抑制PARP的活性与功能。当单链错误分别发生在DNA配对的两条单链上就造成了DNA双链断裂。

在含有BRCA1/2基因突变的癌细胞中，PARP与BRCA两条通路都被阻断于是大量DNA单／双链断裂错误激发了癌细胞程序性死亡。在BRCA野生型的癌细胞中，由于PARPI 抑制了PARP的功能，仅仅依靠BRCA1/2无法及时有效的修复双链断裂错误，当癌细胞积累足够多的DNA错配错误之后仍然会激发细胞程序性死亡。但是在正常细胞中，由于正常细胞不像癌细胞疯狂的复制生长，所以即使有PARPI 抑制了PARP的功能，BRCA1/2仍然有时间及时修复DNA双链断裂错误。这就是PARPI可以选择性的杀死癌细胞作用机理。

目前的临床试验证明:该类药物毒副作用较小，效果明确，短期耐受性良好，对于癌症治疗前景广阔。

临床研究数据

Niraparib的FDA批准是基于NOVA，一项双盲安慰剂对照试验，其中553例患有铂敏感性复发性卵巢上皮性癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，在完成最后治疗8周内，以2：1的比例随机分为两组，分别给予Niraparib 300 mg口服或匹配的安慰剂 。

所有患者在接受临床实验以前均接受过两种含铂方案的治疗，并对他们目前使用的最新的铂类药物有所反应（完全或部分）。主要疗效结果判断指标为PFS（无进展生存期 ）主要由每个RECIST的中央独立评估确定。在种系BRCA突变携带者的患者中，给予Niraparib的实验组的平均PFS（21.0个月）远高于对照组的平均PFS （5.5个月，p <0.0001）。

 对于不是种系BRCA突变携带者但其肿瘤被确定为HRD阳性的患者，给予Niraparib的实验组的平均PFS (12.9个月) 也显著高于对照组中的平均PFS (3.8个月p <0.0001)。 Niraparib在总体非种系BRCA突变的群组研究中也获得了显著统计学意义，其中包括HRD阳性和HRD阴性肿瘤患者。给予Niraparib的实验组成功地实现了PFS主要终点的对照组统计学显着性。 使用Niraparib治疗患者的中位PFS为9.3个月，而对照组为3.9个月（P <0.0001）。

请注意PFS指的是有效控制肿瘤的时间，并非生存时间，也就是说病人在这一段时间内病情得到缓解，控制，或者没有恶化，也因此患者的生存时间一定会超过PFS，对于晚期癌症患者来说这非常难得。