靶向治疗的定义

广义上的靶向治疗技术按治疗原理可分为:生物性靶向治疗(过继性细胞免疫疗法等)、化学性靶向治疗(靶向药物治疗)、物理性靶向治疗(放射性核素、射频消融、介入治疗等)三大类,而目前大家比较熟知的肿瘤靶向药物治疗其实指的是化学性靶向治疗,也就是肿瘤靶向药物治疗。

靶向治疗

1997年11月26日利妥昔单抗(美罗华Rituximab)获FDA批准用于复发性、继发性或难治性的CD20阳性的低级别B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗,这种针对CD20的单克隆抗体药物也成为了第一个上市的靶向药物。而最早的分子靶点则是1960年nowell及hungerford于美国费城发现的ph染色体(费城染色体),约95%的慢性粒细胞白血病呈ph染色体阳性,2001年针对此基因的第一个小分子BCR-ABL激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼上市治疗Ph+慢性髓性白血病,开创了靶向激酶信号通路肿瘤治疗的先河。此后多个针对不同癌基因信号通路的靶向治疗药物相继上市,引发了肿瘤治疗的革命。

靶向治疗作用机制

近年来随着分子生物学及遗传学等研究的进展,人们发现恶性肿瘤表现出复杂的特异性的生物缺陷,包括癌基因、抑癌基因突变及染色质修饰等。在早期可以通过其特殊的“分子特征”与正常细胞相区别。这些具有“分子特征”的基因、蛋白质等称为“分子靶点”,参与肿瘤的增殖、侵袭和转移等恶性生物学进程,决定了恶性肿瘤的多种生物学特性。

利用受体-配体之间的高效特异性结合,或利用针对特异肿瘤蛋白的抗体-抗原之间的专一性相互作用可设计针对瘤细胞的靶向制剂并用于肿瘤治疗,这种治疗方法即称为肿瘤靶向治疗。

靶向治疗

肿瘤分子靶向治疗有四个关键环节,包括发现“分子靶点“、研发针对靶点的靶向药物、通过临床试验验证药物疗效和最终应用于临床实践,这四个过程缺一不可。肿瘤分子分型和靶向治疗是不可分割的整体,分子分型是靶向治疗的基础,靶向治疗是验证分子分型是否成立的关键。

靶向药物种类及代表药物

美国国家肿瘤研究所已公开迄今为止规模最大的肿瘤相关变异基因数据库,这些遗传信息可对肿瘤进行基因分型,其致癌基因的分子机制为靶向治疗提供依据。变异基因分型后将成为肿瘤药物的攻击靶点,从而实现在基因组水平上对肿瘤进行靶向性治疗。既往多数肿瘤的治疗无法回避猜测性治疗,今后可以利用肿瘤患者基因组信息设计出个体化基于基因分型的治疗方案。目前较为有代表性的肿瘤靶向治疗药物分为:

  1. 表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂,如奥希替尼、吉非替尼、埃罗替尼;
  2. 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,如克唑替尼、艾乐替尼;
  3. 抗HER-2的单抗,如曲妥珠单抗;
  4. Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼和达沙替尼;
  5. 血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂,如贝伐珠单抗;
  6. 抗CD20的单抗,如利妥昔单抗、奥法木单抗;
  7. BRAF抑制剂,如达拉非尼、维罗非尼;
  8. 丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂,如曲美替尼、卡比替尼;
  9. mTOR激酶抑制剂,如依维莫司;
  10. 泛素-蛋白酶体抑制剂,如硼替佐米;
  11. 多靶点抑制剂:达沙非尼、舒尼替尼、索拉非尼。

靶向药物的不良反应

分子靶向药物作用于肿瘤细胞特定的靶点,因此相对于传统的细胞毒性药物,其不良反应少且较轻,但是靶向药物的靶点在正常组织也会表达,所以靶向药物也会有一定的不良反应,最常见的不良反应是全身反应,即乏力、虚弱、发热寒战和关节肌肉痛。同时也会出现相应的局部症状如:

消化系统
胃肠道不良反应主要为腹泻,大多为轻中度。呕吐常见,常为轻中度,患者常伴食欲不振、口腔溃疡。严重者可出现脱水、恶心
皮肤毒性
皮疹、皮肤瘙痒为靶向药物常见的皮肤毒性,还可能表现为红斑、干燥等;中度皮肤反应可见脓疱性皮疹、多形性红斑等,偶见荨麻疹外周水肿、手足综合征等
肝毒性
厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、舒尼替尼等均有一定的肝毒性,主要表现为转氨酶升高、胆汗淤积和肝衰竭等
心血管毒性
靶向药物可能导致高血压、心动过速、心肌缺血、充血性心力衰竭等不良反应。其中,高血压是VEGF单克隆抗体最常见的不良反应,尤其是贝伐珠单抗
凝血功能异常
凝血功能异常可能会导致出血、动静脉血栓、脑卒中等。多数是与VEGF抑制相关

最新中美靶向药物比较

肺癌
乳腺癌
消化系统肿瘤
血液系统肿瘤
肾癌
其他肿瘤
靶点靶向药国内上市情况研发公司
ALK
ROS1
Lorlatinib
(劳拉替尼)
x辉瑞
ALK
ROS1
c-MET
MST1R
Crizotinib
(克唑替尼)
✔辉瑞
ALK
ROS1
FLT3
IGF1R
(C797S/del19)
Brigatinib
(布加替尼)
x武田
ALK
ROS1
INSR
IGF1R
Ceritinib
(赛瑞替尼)
✔诺华
BRAF
Vemurafenib
(维莫非尼)
✔
罗氏
第一三共
BRAF
Dabrafenib
(达拉非尼)
x
葛兰素史克
诺华
EGFR
Erlotinib
(厄洛替尼)
✔
罗氏
EGFR
Gefitinib
(吉非替尼)
✔
阿斯利康
EGFR
Necitumumab
(Portrazza)
x
礼来
EGFR
Osimertinib
(奥希替尼)
✔
阿斯利康
EGFR
Lcotinib
(埃克替尼)
✔
贝达药业
EGFR
HER2
HER4
Dacomitinib
(达克替尼)
x
辉瑞
EGFR
HER2
HER4
Afatinib
(阿法替尼)
✔
勃林格殷格翰
MEK
Trametinib
(曲美替尼)
x
葛兰素史克
诺华
PDGFR-β
VEGFR3
VEGFR2
KIT
FGFR
Anlotinib
(安罗替尼)
✔
正大天晴
VEGF
Bevacizumab
(贝伐珠单抗)
✔
基因泰克
VEGFR
Ramucirumab
(雷莫芦单抗)
x
礼来
ALK
RET
Alectinib
(阿来替尼)
✔
罗氏
基因泰克
靶点靶向药国内上市情况研发公司
CDK4/6
Abemaciclib
(Verzenio)
x礼来
CDK4/6
Palbociclib
(爱博新)
✔辉瑞
CDK4/6
Ribociclib
(Kisqali)
x诺华
HER2
Trastuzumab
(曲妥珠单抗)
✔罗氏
HER2
Pertuzumab
(Perjeta)
x罗氏
HER2
Ado-trastuzumab emtansine
(Kadcyla)
(T-DM1)
x罗氏
HER2
EGFR
Lapatinib
(拉帕替尼)
✔
葛兰素史克
诺华
HER2
EGFR
Pyrotinib
(吡咯替尼)
✔
恒瑞
HER2
EGFR
Neratinib
(Nerlynx)
x
辉瑞
mTOR
Osimertinib
(依维莫司)
✔
诺华
PAPR
Talazoparib
(Talzenna)
x
辉瑞
PAPR
Olaparib
(奥拉帕利)
✔
阿斯利康
靶点靶向药国内上市情况研发公司
结直肠癌
VEGFR
Bevacizumab
(贝伐珠单抗)
✔基因泰克
PGF
VEGFR
Aflibercept
(阿波西普)
x赛诺菲
EGFR
Cetuximab
(西妥昔单抗)
✔百时美施贵宝
EGFR
Panitumumab
(维克替比)
x
安进
武田
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
Fruquintinib
(呋喹替尼)
✔
和记黄埔
VEGFR2
Apatinib
(阿帕替尼)
✔
江苏恒瑞
Trifluridine
tipiracil
(Lonsurf)
(化疗药物)
x
大鹏制药
胃肠道间质瘤
Bcr-Abl
PDGFR
DPP4
KIT
Imatinib
(伊马替尼)
✔
诺华
多靶点
Regorafenib
(瑞格菲尼)
✔
拜耳
奥尼克斯制药
胰腺癌
TOP1
Irinotecan
(Liposomal)
x
施维雅
依普生
肝癌
多靶点
Regorafenib
(瑞戈非尼)
✔
拜耳
奥尼克斯制药
多靶点
Lenvatinib
(仑伐替尼)
✔
卫材
多靶点
Sorafenib
(索拉非尼)
✔
拜耳
奥尼克斯制药
靶点靶向药国内上市情况研发公司
白血病
CD3
CD19
Blinatumomab
(Blincyto)
x安进
Src-Abl
Bosutinib
(Bosulif)
x辉瑞
多靶点
Dasatinib
(达沙替尼)
✔百时美施贵宝
IDH2
Enasidenib
(Idhifa)
x
新基
多靶点
Midostaurin
(Rydapt)
x
诺华
Bcr-Abl
Nilotinib
(尼罗替尼)
✔
诺华
CD20
Ofatumumab
(Arzerra)
x
诺华
葛兰素史克
多靶点
Ponatinib
(Iclusig)
x
Ariad
BCL2
Venetoclax
(Venclexta)
x
艾伯维
IDH1
Ivosidenib
(Tibsovo)
x
Agios制药
CD33
Gemtuzumab ozogamicin
(Mylotarg)
x
辉瑞
CD22
Inotuzumab ozogamicin
(Besponsa)
x
辉瑞
Bcr-Abl
PDGFR
DPP4
KIT
Imatinib
(伊马替尼)
✔
诺华
TOP2
Vyxeos
(化疗药物)
x
爵士制药
CD22
Moxetumomab
(Lumoxitl)
x
阿斯利康
UFO
FLT3
Giltteritinib
(Xospata)
x
安斯泰来
白血病、淋巴瘤
CD20
Obinutuzumab
(Gazyva)
x
罗氏
BTK
Ibrutinib
(依布替尼)
✔
艾伯
杨森
PI3Kō
Idelaisib
(Zydelig)
x
吉利德
PI3Kō
PI3Kγ
Duvelisib
(Copiktra)
x
Verastem
CD19
Tisagenlecleucel
(细胞免疫治疗药物)
x
诺华
DNA
Bendamustine
(苯达莫司汀)
(化疗药物)
x
Cephalon
淋巴瘤
BTK
Acalabrutinib
(Calquence)
x
阿斯利康
PI3Kō
PI3Kα
Copanlisib
(Aliqopa)
x
拜耳
CD20
Ibritumomab
(则娃灵)
x
拜耳
CD20
Rituximab
(利妥昔单抗)
✔
罗氏
CD20
Mogamulizumab-kpkc
x
Kyowa Kirin
CD30
Brentuximab vedotin
x
千年制药
CD19
Axicabtagene ciloleucel
(细胞免疫治疗药物)
x
复星医药
HDAC
Chidamide
(西达本胺)
(化疗药物)
✔
微芯生物
HDAC
Belinostat
(贝利司他)
(化疗药物)
x
Onxeo
HDAC
Romidepsin
(Istodax)
(化疗药物)
x
新基
HDAC
Vorinostat
(Zolinza)
(化疗药物)
x
默沙东
DHFR
Pralatrexate
(Folotyn)
(化疗药物)
x
Spectrum
蛋白酶体
Bortezomib
(硼替佐米)
(化疗药物)
✔
杨森
千年制药
Thiotepa
(噻替哌)
(化疗药物)
x
安进
淋巴瘤
CD38
Daratumumab
(Darzalex)
x
杨森
SLAMF7
Elotuzumab
(Empliciti)
x
艾伯维
百时美施贵宝
HDAC
Panobinostat
(帕比司他)
x
诺华
蛋白酶体
Carfilzomib
(卡非佐米)
(化疗药物)
x
奥尼克斯
Ixazomib
(恩莱瑞)
(化疗药物)
✔
千年制药
TNF-α
Pomalidomide
(泊马度胺)
(化疗药物)
x
新基
CRBN
TNFα
COX-2
Lenalidomide
(来那度胺)
(化疗药物)
✔
新基
百济神州
靶点靶向药国内上市情况研发公司
多靶点
Sorafenib
(索拉非尼)
✔拜耳
多靶点
Lenvatinib
(仑伐替尼)
✔卫材
VEGFR
PDGFRβ
c-Kit
Axitinib
(阿昔替尼)
✔辉瑞
多靶点
Cabozantinib
(卡博替尼)
x武田
mTOR
Everolimus
(依维莫司)
✔诺华
多靶点
Pazopanib
(培唑帕利)
✔
葛兰素史克
诺华
多靶点
Sunitinib
(舒尼替尼)
✔辉瑞
靶点靶向药国内上市情况研发公司
黑色素瘤
BRAF
Dabrafenib
(达拉非尼)
x
诺华
葛兰素史克
BRAF
Encorafenib
(Braftovi)
x
诺华
BRAF
Vemurafenib
(维莫非尼)
✔
罗氏
MEK
Cobimetinib
(考比替尼)
x
基因泰克
MEK
Trametinib
(曲美替尼)
x
葛兰素史克
诺华
MEK
Binimetinib
(Mektovi)
x
诺华
Talimogene Laherparepvec
(溶瘤病毒免疫疗法)
x
安进
基底细胞瘤
SMO
Sonidegib
(Odomzo)
x
诺华
SMO
Vismodegib
(维莫德吉)
x
罗氏
甲状腺癌
多靶点
Vandetanib
(凡德他尼)
x
阿斯利康
多靶点
Cabozantinib
(卡博替尼)
x
武田
多靶点
Sorafenib
(索拉非尼)
✔
拜耳
多靶点
Lenvatinib
(仑伐替尼)
✔
卫材
前列腺癌
放疗药物
Radium 223 Dichloride
x
拜耳
内分泌治疗药物
Abiraterone
(阿比特龙)
✔
强生
内分泌治疗药物
Apalutamide
(Erleada)
x
强生
内分泌治疗药物
Enzalutamide
(Xtandi)
x
安斯泰来
肿瘤疫苗
Sipuleucel-T
(Provenge)
x
Dendreon
肉瘤
PDGFR-α
Olaratunab
(Lartruvo)
x
礼来
Trabectedin
(曲贝替定)
(化疗药物)
x
强生
微管蛋白
Eribulin
(艾日布林)
(化疗药物)
x
卫材
神经母细胞瘤
GD2
Dinutuximab
(Unituxin)
x
United Therapeutics
神经母细胞瘤
SSTR2
Lutetium Lu 177 dotatate
x
诺华
多靶点
舒尼替尼
✔
辉瑞
Castleman’s病
IL6
Siltuximab
(Sylvant)
x
西安杨森
多种癌症(骨转移)
RANKL
Denosumab
(Xgeva)
待上市
安进
多种癌症(实体瘤)
NTRK
Larotrectinib
(Vitrakvi)
x
Loxo Oncolog
拜耳

如上图所示近年来国内不断有新的靶向药物获批上市,但总体可使用药物依然较少,仅为美国的1/3,且九成以上的药物均为进口药物。具体来看常见肿瘤如肺癌、肝癌、乳腺癌等对应的药物上市数量已相当多,但某些肿瘤对应的药物数量仍相对不足。

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