肿瘤免疫治疗的定义

肿瘤免疫治疗是一种通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗手段。正常情况下,免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞,但为了生存和生长,肿瘤细胞能够采用不同策略,使人体的免疫系统受到抑制,不能正常的杀伤肿瘤细胞,从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。由于其卓越的疗效和创新性,肿瘤免疫治疗在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。

肿瘤免疫治疗的分类

一. 肿瘤的主动免疫治疗

肿瘤的主动免疫治疗,主要是指利用肿瘤细胞,肿瘤抗原,裂解物激活免疫系统产生特异性抗肿瘤细胞免疫效应,主要包括肿瘤细胞疫苗,肿瘤抗原疫苗,DC疫苗,抗独特型抗体疫苗,DNA疫苗和细菌疫苗。世界上第一支可以预防癌症的疫苗——HPV疫苗早在2006 年就由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,并获得世界卫生组织的认可。首个肿瘤治疗性疫苗——Sipuleucel-T疫苗(Provenge)于2010年4月29日被美国FDA批准用于治疗前列腺癌。

二. 肿瘤被动免疫治疗

肿瘤被动免疫治疗,又称过继型免疫治疗。是指被动性地将具有抗肿瘤活性地免疫制剂或体外培养,活化的免疫效应转输给肿瘤患者,达到治疗肿瘤的目的。如TIL细胞,NK细胞,CIK细胞,T细胞。

在此着重讲述免疫治疗的两大方向:免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法

免疫检查点是人体免疫系统的关卡,哨岗或者类似刹车,是防止免疫过度激活导致炎症损伤等。

免疫检查点抑制剂的作用机制

癌症患者免疫系统中的T细胞被坏蛋肿瘤细胞迷惑了

癌症患者免疫系统中的T细胞被坏蛋肿瘤细胞迷惑了

如何挽救T细胞及免疫系统呢?

那就是利用免疫检查点抑制剂让他们“分手”。第一类,找一种小天使跟T细胞牵手,这就是所谓的PD-1抑制剂。传说中的派姆单抗(K药)和纳武单抗(O药)都属于PD-1抑制剂。还有其他可以与T细胞牵手的免疫检查点抑制剂,例如针对CTLA-4的伊匹单抗。

如何挽救T细胞及免疫系统

第二类,找另一种小天使阻断肿瘤细胞,这就是所谓的PD-L1抑制剂。传说中的阿特珠单抗(T药)就属于PD-L1抑制剂。

如何挽救T细胞及免疫系统
已获批上市的免疫检查点抑制剂及其适应症
检查点药 物适应症
PD1Nivolumab (Opdivo)BRAF V600野生型,突变型,不可切除或转移性黑色素瘤
联合Yeovy治疗不可切除或转移性黑色素瘤
经完全切除后存在淋巴结转移或转移性病变的黑色素瘤
铂类化疗后进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者
抗血管生成治疗后进展的肾细胞癌(RCC)
经典霍奇金淋巴瘤(cHL)
铂类治疗后复发或转移的头颈鳞癌
铂类或辅助化疗12个月后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌
氟嘧啶,奥沙利铂和伊利替康治疗后进展,高度微卫星不稳定或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌(mCRC)
索拉菲尼治疗后的肝癌患者
转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)
经铂类化疗或至少一种其他线治疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌
既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌
Pembrolizumab (Keytruda)不可切除或转移性黑色素瘤
一线治疗pd-l1表达>50%,且无EGFR或ALK突变的NSCLC
PD-L1表达>1%且铂类化疗后进展的转移性NSCLC
联合培美曲塞和卡铂一线治疗转移性非鳞状NSCLC
铂类治疗后复发或转移的头颈鳞癌
难治性cHL
不适合铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌
铂类或辅助化疗12个月后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌
高度微卫星不稳定或错配修复缺陷(dMMR)的不可切除或转移性实体瘤
局部复发或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者
辅助治疗完全切除后淋巴结转移的黑色素瘤
联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇,一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌
难治性或接受过2线以上治疗方案后复发的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤
化疗中/后疾病进展的PD-1表达(CPS≥1)的复发或转移性宫颈癌
接受过Sorafenib治疗的肝细胞癌
局部晚期复发或转移的默克尔细胞癌
联合阿昔替尼,一线治疗晚期肾细胞癌
一线治疗PD-1(CPS≥1)表达的 转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌
经铂类化疗和至少一种治疗方案治疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌
Cemiplimab-rwlc (Libtayo)不适宜手术或放射治疗的转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌
PD-L1Avelumab (Bavencio)
Durvalumab (Imfinzi)
转移性Merkel细胞癌(MCC)
铂类化疗或辅助化疗12个月后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌
Atezolizumab (Tecentriq)不适合铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌
铂类化疗或辅助化疗12个月后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌
铂类化疗后进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
一线治疗PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌
联合化疗一线治疗晚期小细胞肺癌
联合贝伐单抗、紫杉醇、卡铂,一线治疗无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌
Durvalumab (Imfinzi)铂类化疗或辅助化疗后或新辅助治疗12个月内或疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌
经铂类化疗同步放疗治疗后无疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌
CTLA-4Ipilimumab (Yervoy)不可切除或转移性黑色素瘤

PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的区别?

美国埃默里大学及意大利的两项回顾性比较显示:接受PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗的有效率基本无差异,有效率分别为19%和18.6%。两组总体的不良反应发生率也没有差异,任何级别的不良反应发生总的概率分别是64%和66%。不过,接受PD-1抑制剂治疗的患者,似乎发生免疫性炎症,尤其是免疫肺炎的发生率,更高。免疫性炎症的发生率,分别是16%和11%;免疫性肺炎的发生率分别是4%和2%——因此,似乎PD-L1抑制剂的确在更好地保持肺部免疫耐受上,更有优势。

Russo教授对比了O药、K药和T药:

O药 vs K药:有效率没有差异,生存期没有差异;不过,O药相比于K药总体的不良反应发生率略降低,而免疫性肺炎的发生率略高。

O药 vs T药:有效率无差异,生存期无差异。不过,O药相比于T药总体不良反应发生率略降低。

K药 vs T药:K药比T药在PD-L1阳性人群中,有效率更高,其他方面均无差异。

单药治疗有效率低,但可显著提高生存率,延长生存期

单独使用免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的有效率其实并不高,仅有10%-30%左右(经典型霍奇金淋巴瘤除外,PD-1抑制剂单独使用的有效率达60%以上),但由于免疫系统具有记忆性,因此免疫检查点抑制剂疗效持久,可显著提高患者的生存率,延长患者生存期。

联合治疗可大幅度提高免疫检查点抑制剂的有效率

联合治疗可大幅度提高免疫检查点抑制剂的有效率,Pembrolizumab与化疗联用后因其出色的表现,已成为非小细胞肺癌的一线治疗方案,Ipilimumab与Nivolumab在黑色素瘤中联用也成为黑色素瘤的一线治疗选择。肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。

免疫检查点抑制剂的副作用

免疫检查点抑制剂的副作用是由于自身免疫过度激活。常见副作用包括腹泻和皮疹,多为轻度且易处理,但有时也会危及生命。免疫相关不良反应包括:

肠道免疫相关副作用:结肠炎始于腹泻,但可能发展为穿孔和腹膜炎。

皮肤免疫相关副作用:躯干常出现斑丘疹,如果产生抗黑色素细胞抗原免疫应答,可发生白癜风。

内分泌免疫相关副作用:类似于产后自身免疫疾病,检查点抑制剂可引起甲状腺炎和垂体炎。

肝脏免疫相关副作用:肝炎和胰腺炎不常见。

呼吸道免疫相关副作用:检查点抑制剂与肺炎和鼻窦炎相关。

CAR-T疗法

白血病和淋巴瘤5年生存率

美 国中 国
白血病82%(慢性淋巴细胞性白血病)25.4%
68%(急性淋巴细胞性白血病)
63%(慢性髓系白血病)
26%(急性髓系白血病)
淋巴瘤霍奇金淋巴瘤5年生存率 86.6%37.2%
非霍奇金淋巴瘤为71.4%

嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T cells,CART)治疗是一种肿瘤特异性T细胞治疗,CAR-T技术是把识别肿瘤细胞特异靶点的功能基因通过基因工程方法改造患者的T淋巴细胞,让T细胞能够识别肿瘤细胞, 成为肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗。

2012年,识别CD19靶点的CAR-T治愈了6岁的急性淋巴细胞白血病小女孩Emily,之后在淋巴瘤治疗方面也有惊人效果,被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一。CAR-T的基本原理是利用人体自身的免疫细胞来清除癌细胞,是一种细胞疗法,而不是一种药。

CAR-T 治愈的急性淋巴细胞白血病小女孩Emily Whitehead

图片来源(nih.gov) CAR-T 治愈的急性淋巴细胞白血病小女孩Emily Whitehead

CAR-T疗法的发展过程

CAR-T疗法的发展过程

CAR-T治疗流程

CAR-T治疗流程

CAR-T疗法并发症

CAR-T疗法并发症

CAR-T疗法并发症

CAR-T疗法还远未到成熟的阶段,它的安全性,缓解率,可持续性,以及其在实体肿瘤方面的应用是医学界最关心的问题。近几年,CAR-T在脑瘤,中枢神经系统肿瘤,胰腺癌,自身免疫系统疾病治疗方面也取得了很大进展。

提高CAR-T的缓解率和可持续性

为提高缓解率和可持续性,多个试验尝试CAR-T与其他疗法的联合使用,如PD-1抗体与CAR-T联用;回输前预处理也是减少并发症的重要环节;用新鲜有活力的幼稚T细胞生产CAR-T细胞,在提高缓解率和持续性方面获得了可喜成果。

CAR-T疗法并发症

美国希望之城癌症中心Dr. Khaled在一项临床前小鼠研究中发现,Tem衰败过快,Tcm到344天还有不少奋斗在一线;在一期临床试验中,他使用了Tn细胞生产CAR-T细胞,提高了反应率,细胞产量,缩短了CAR-T的制造时间。

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