大多数医生都不知道，这个病全世界只发现20多例

本文非小说，而是科普文章。患者真实资料来自“MORE Health 爱医传递”，因为需要保护患者的私人信息，患者名字为马甲。在世界的每一个地方，都有人在与癌争抗。请分享你的故事，让更多的人不再恐慌。

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囡囡有一个弟弟，叫仔仔，囡囡和仔仔是龙凤胎。

囡囡生下来就比仔仔白。

八个月大时，妈妈感觉囡囡比仔仔长得慢，营养状况也不行，于是到医院检查，发现囡囡血色素（Hb）低， 正常值应该是120-140 g/L, 囡囡只有64 g/L, 诊断为贫血。

囡囡的人生刚刚开始，爸爸妈妈就带着囡囡走上了一条特别的道路，不停地到各个医院，不停地做各种医学检查，希望搞明白囡囡到底得了什么病。

2011年，囡囡一岁了，妈妈发现囡囡腹部增大，面色更苍白了。 当地医院血常规检查发现囡囡的血色素只有39 g/L 。腹部超声检查发现脾脏变大。

这年的3月份，囡囡到某总医院治疗，在接受输血、抗感染治疗后好转出院。

2012年，两岁的囡囡到某血液病研究所，进行了IgH基因重排检测，结果是阴性。在很多非霍奇金淋巴瘤里，都有这个IgH基因重排，显然，囡囡不是这个病。

同年5月，到北京海斯特临床检验所地中海贫血基因检测提示，α-地中海贫血基因未见缺失和突变，β-地中海贫血基因未见突变。显然，囡囡也不是地中海贫血病。

12月，囡囡到上海某医院复查骨髓活检，骨髓涂片提示有核细胞增生略减低，淋巴细胞比例相对增高，检查结论提示淋巴细胞增殖性疾病合并骨髓纤维化。同月进行的骨髓染色体核型分析检查，结果正常。

2013年，三岁的囡囡到上海做了骨髓穿刺检查，发现白细胞、中性粒细胞、红细胞都有减少。

同年3月，上海某医院腹部B超检查，显示脾脏增大，大小145mm×36mm，形态正常，内部回声均匀。肝内回声增粗，门静脉及脾静脉增宽。

同年10月，复查腹部B超，提示脾脏继续增大，大小165mm×44mm，形态正常，内部回声均匀。肝、胰腺、双肾未见明显异常。

2014年，四岁的囡囡到吉林市儿童医院复查腹部B超，脾肋间厚径2.7cm，脾长149mm，实质回声中等强度，分布均匀。

2015年，五岁半的囡囡， 在无明显诱因的情况下，出现右髋部疼痛，而且影响正常活动，有低热，后症状逐渐加重。11月中旬入住上海某医院，髋关节穿刺抽出脓性液体，细菌涂片检查发现革兰氏阳性球菌感染。EB病抗体阳性，说明也有EB病毒感染。

这一年的11月，囡囡接受了“右髋关节切开引流术”，术后右股骨近端送检组织的病理检查认为，示破碎骨组织间较多炎细胞浸润，以淋巴细胞为主，伴纤维组织增生。在手术后，囡囡反复高热持续6天，血常规检查发现白细胞、中性粒细胞、红细胞都减少，给予抗感染、输血小板、红细胞悬液、丙种球蛋白、吉粒芬刺激骨髓造血等治疗术后，病情稳定出院。

同月，囡囡的骨髓病理诊断只看出骨髓造血组织增生活跃，免疫组化染色没有看到什么特别的结果。

2016初, 囡囡因右髋关节出现创口红肿、有液体渗出，被诊断“右股骨近端骨髓炎”，入住医院接受抗感染等对症治疗。

2017年，七岁的囡囡到儿童医院进行腹部B超检查，仍然是脾脏肿大，实质回声中等强度，分布均匀，长径达16.7cm，比之前看到的更长。

这一年的11月底，囡囡进行了全外显子测序，显示PSTPIP1基因有错义突变（c.748G>A），建议进一步遗传咨询。主治医生怀疑是风湿免疫疾病。

2018年，为了确定否是风湿免疫，囡囡进行了一系列的检查，除了血红细胞沉降率比较高（> 140 mm/60min)之外，抗环瓜胺酸抗体和类风湿因子都是阴性，其他一系列跟风湿相关的抗体检查也都是阴性。 

自出生以来，囡囡后经常夜间体温升高，达38°C，当然偶尔白天也会发烧。近两年来，囡囡每年都会出现几次玫瑰糠疹，持续几天时间，有痒感。而且，囡囡关节疼痛也变得更明显了。

因为医院一直没有能够给一个确定的诊断，病也一直治不好，家人也带囡囡看了中医，从2016年坚持了2年中药治疗，但是也没有什么效果。

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为了给囡囡找到一个清晰的诊治，主治医生联系了MORE Health (爱医传递)，希望通过这个医疗机构找到美国的医生，给囡囡会诊。

参加会诊的是哈佛医学院儿科专家丹尼尔·布朗（Daniel R. Brown ）博士。布朗博士的研究方向主要集中在儿童自身免疫性疾病，是美国著名的小儿风湿病学专家。布朗博士认为国内所做的检查非常完整了！之所以需要反复做这些检查，是因为这是一个罕见病！

这个病有多罕见？在2002年，囡囡得的这种病才被首次报道，当时叫做高锌血症/高钙卫蛋白血症 [1]，总共找到5个病例。在2012年，该疾病的相关基因突变在一个患者中发现[2]；直到2015年，又才报告了15例具有相同基因突变和常见临床表现的患者[3]。所以，目前世界上正式报道过的病例，也就20个左右。

目前，这种病有了一个更正式的名字：PAMI综合征（PSTPIP1相关的髓系蛋白血症炎症）。这个病的患者有“一小两大三低”的特点：年龄小；肝脏、脾脏增大；贫血、白细胞计数低， 血小板计数低。患者到后来常见生长发育停止，也会出现有溃疡性皮肤病变或皮疹。

在囡囡所接受的所有检查项目里，基因检测对做出PAMI综合征的诊断最为关键！PAMI患者有一个典型的PSTPIP1基因错义突变（c.748G>A），在囡囡的的基因检查结果里也看到了。因为有这个突变，PSTPIP1蛋白的第250位氨基酸，本来是个谷氨酸（E），现在变成了赖氨酸（K），简称E250K。

有一个很类似的病，叫“化脓性关节炎，坏疽性脓皮症和粉剌”（简称PAPA综合征），同样也是PSTPIP1出现基因突变，但是具体的改变不一样。在PAPA综合征里，PSTPIP1蛋白的改变发生在第230位（A230T）或者第250位氨基酸，但是如果在第250位有突变，那改变成的氨基酸是谷氨酰胺（E250Q）。

2012第一次发现PSTPIP1基因突变的时候，PAMI和PAPA综合征的突变是一起发现的，但是注意到这两种病的临床表现的症状很不相同。在PAPA综合征患者里，非细菌引起的关节炎非常典型，而PAMI综合征则不常见。2015年，囡囡发生了髋关节炎，但是关节液培养显示革兰氏阳性球菌，应该不属于无菌性关节炎。此外，PAPA综合征患者没有囡囡从小就经历的贫血等症状。这两种病也有共同的症状，如溃疡性皮肤病或皮疹。

囡囡的临床特征和基因测序结果都很典型，强有力地支持做出PAMI综合征的诊断。Brown 博士认为囡囡应该进行进一步的血液检查以确认。对PAMI综合征患者来说，血液检测应该显示非常高水平的锌和钙卫蛋白（MRP8/ MRP14）。这些血液指标不只是用来确诊，这今后的治疗中还可以用来监测治疗的效果。

钙卫蛋白(calprotectin) 是一种来源于中性粒细胞和巨噬细胞的含钙蛋白，本身就是急性细胞炎症的标志物，同时也可以作为配基激活免疫细胞表达一系列的促进细胞炎症的细胞因子。之前医生虽然怀疑囡囡所患的是一个自身免疫疾病，但是却不清楚导致这病症的原因是什么。现在知道，囡囡身体里发生了突变的这个PSTPIP1蛋白，本来就是一个重要的调节免疫细胞功能、刺激白介素IL-1表达的蛋白，所以这些紊乱的免疫功能，应该可以追溯到这个关键的蛋白身上。

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诊断是为了更好的治疗。不幸的是，由于这是一种非常罕见的疾病，最佳疗法的方案还在摸索中，之前病例的治疗方案只能提供参考。布朗博士提供了几条治疗的建议： 

1. 抗IL-1药物：由于基因突变的结果是导致PSTPIP1活性增强，从而刺激先天性免疫细胞产生更多的 IL-1，因此PAMI综合征最有效的药物应该是IL-1抑制剂。根据报道，IL-1抑制剂大约对一半患者有效。目前可以将抗IL-1抗体卡纳单抗（Canakinumab，2mg/ kg ）作为首选治疗方案，只需要每4周皮下注射一次。也可以用一个抗IL-1的融合蛋白阿那白滞素(Anakinra，2mg / kg)，需要每天注射。如果7天内没有反应，或者如果有复发症状，可以增加剂量2 mg / kg。最大剂量可以增加到每天200mg 阿那白滞素或每4周300 mg 卡纳单抗。这些治疗的副作用是感染，肝转氨酶升高或血细胞计数下降。如果要接受这些治疗，囡囡应该在开始接受治疗之前筛查结核病，并在治疗期间监测血细胞计数和转氨酶。

2. 抗TNFa：如果抗IL-1药物对囡囡没有效果，下一个选择是抗TNF疗法。由于PAMI综合征与其他先天性免疫系统过度活跃的疾病也有相似，一些治疗中就借用了抗TNFa药物。在文献报道中，3位患者接受抗TNFa药物后，有1位患者有效。目前抗TNFa的药物，有依那西普（0.8mg / kg，皮下注射，每周一次），中国仿制药叫益赛普。也可以静脉注射英夫利昔单抗（5mg/ kg），分别在第0、2、6周注射，然后每6周一次。

3.  环孢菌素（cyclosprin）：如果囡囡对上面两种治疗都没有见效，可以试试环孢菌素。虽然PAMI综合征患者先天性免疫系统受到的影响最明显，但是PSTPIP1也可能在适应性免疫应答中发挥作用，因此可以尝试使用T细胞抑制剂环孢菌素A。

4.  秋水仙碱：从钙卫蛋白的分泌机制来看，秋水仙碱可以抑制微管形成，而微管又对钙卫蛋白的分泌很重要，因此有文章认为也许可以尝试用秋水仙碱治疗[4]。当然，这只是一个猜想，虽然秋水仙碱在治疗其他一些相关的疾病时有效，但是还没有治疗PAMI的案例报告，需要试验才知道。

在给出以上建议之后，Brown 博士指出，虽然PAMI综合征的许多征状会对治疗有反应，但迄今为止，尚未有任何方法能有效治疗PAMI患者遇到的嗜中性粒细胞减少的问题。因此，反复感染仍然是一个会持续存在的问题，对这样的情况，可能需要使用预防性抗生素。

鉴于PAMI综合征属于极其罕见的疾病，医院需要对囡囡的治疗进行密切的随访，因为如何调整药物剂量和选择药物将取决于她对治疗的反应。 同时，囡囡的治疗记录，也将是宝贵的治疗，应该整理发表， 以扩大对这种罕见疾病的认识。

转自一节生姜

参考文献：

1. Sampson, B., et al., Hyperzincaemia and hypercalprotectinaemia: anew disorder of zinc metabolism. Lancet, 2002. 360(9347): p. 1742-5.

2. Demidowich, A.P., et al., Brief report: genotype, phenotype, andclinical course in five patients with PAPA syndrome (pyogenic sterilearthritis, pyoderma gangrenosum, and acne). Arthritis Rheum, 2012. 64(6): p. 2022-7.

3. Holzinger, D., et al., Single amino acid charge switch definesclinically distinct proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1(PSTPIP1)-associated inflammatory diseases. J Allergy Clin Immunol, 2015. 136(5): p. 1337-45.

4. Holzinger, D. and J. Roth, Alarming consequences - autoinflammatorydisease spectrum due to mutations in proline-serine-threoninephosphatase-interacting protein 1. Curr Opin Rheumatol, 2016. 28(5): p. 550-9.