出国看病纳武单抗CheckMate研究

纳武单抗CheckMate研究

CheckMate063中的治疗对象仅限于鳞状细胞癌患者。此Ⅱ期单臂试验旨在观察纳武单抗对于欧美晚期难治型鳞状细胞癌患者的治疗效果。这项研究的主要指标是总反应率，117名受试者中有17名（14.5%）有疗效应答。研究中发现，部分患者在使用免疫检查点抑制剂后存在延迟应答反应，应答的中位起效时间为3.3个月。

大多数疗效应答在本次试验报告发布时仍持续存在，疗效应答的中位持续时间仍未公布。除了对治疗有反应的受试者外，117名患者中有30名（26%）病情稳定（中位持续时间为6个月，95%CI4.7-10.9。在这项试验中，有2例患者出现治疗相关死亡（一例死于肺炎，另一例死于脑卒中。17%的患者存在3〜4级治疗相关不良事件，其中疲劳（4%）、肺炎（3%）和腹泻（3%）最常见。对该研究中的76名患者进行治疗前肿瘤样本PD-L1表达的评估，以PD-L1表达5%作为阈值，76名患者中的25名（33%）属于阳性表达。在25名PD-L1表达阳性且治疗效果可评估的患者中，有6例（24%）达到部分缓解，相比之下，51名PD-L1表达阴性的患者中只有7例（14%）达到部分缓解。这项非随机、开放标签的临床试验为证明纳武单抗可有效治疗晚期和难治型鳞状细胞型NSCLC提供了强有力的证据。此外，数据表明疗效反应与鳞状细胞型NSCLC中PD-L1的表达情况无关。

CheckMate063研究之后，在一项针对鳞状细胞型NSCLC的Ⅲ期随机、开放、国际多中心临床试验（即CheckMate017）中，研究人员将纳武单抗与多西他赛在二线治疗中进行比较。在这项研究中，272名患者随机接受纳武单抗或多西他赛二线治疗。纳武单抗的中位总生存期优于多西他赛。与I期研究和CheckMate063相仿，纳武单抗治疗组的应答率为20%,显著高于多西他赛组（9%）。纳武单抗治疗组的无进展生存期（3与个月）也明显比多西他赛组（2.8个月）好。两个治疗组的PD-L1表达怕况彼此平衡，但发现PD-L1不能作为患者从纳武单抗治疗中获益的预测因子。

治疗相关3级或4级不良事件在多西他赛治疗组中更常见（55%）,其中主要是血液毒性事件和感染。相比之下，接受纳武单抗的受试者中只有7%出现3级或4级治疗相关不良事件，最常见的是疲劳、食欲减退和白细胞减少。

CheckMate017试验证实了纳武单抗可以为晚期经治鳞状细胞型NSCLC患者带来生存获益，相比标准治疗，免疫治疗的安全性更高。根据CheckMate063试验的数据，纳武单抗被FDA批准用于在钳类化疗期间或之后进展的晚期鳞状细胞型NSCLC患者。FDA的批准中并没有对鳞状细胞型NSCLC的PD-L1检测做出要求。

纳武单抗在鳞状细胞型NSCLC的治疗中取得阳性结果后，CheckMate057试验在钳类双联化疗期间或之后进展的非鳞状细胞型NSCLC患者中，将该药与多西他赛进行比较（Borghaei等，2015）o纳武单抗组（292名受试者）的中位总生存期（12.2个月，95%CI9.7〜15）明显比多西他赛组（290名受试者）更好。令人惊讶的是，纳武单抗组的中位无进展生存期（2.3个月）要短于多西他赛组（4.2个月）;

然而，纳武单抗组的1年无进展生存率（19%）高于多西他赛组（8%）。大多数受试者（78%）有可用于检测PD-L1表达的组织，并且PD-L1表达率在两组中是平衡的。在针对鳞状细胞型NSCLC的CheckMate017试验中，PD-L1表达不能预测获益，与之不同，在该研究中，非鳞状细胞型NSCLC的PD-L1表达可明显预测纳武单抗的治疗获益。在肿瘤表达PD-L1的受试者中，与多西他赛组相比，纳武单抗组的中位总生存期几乎提高1倍。对于82例EGFR基因突变患者，总生存分析中的危险比不支持使用纳武单抗治疗，但由于置信区间的宽度（CI0.69-2.00）,因此很难下定论。纳武单抗组中10%的患者出现治疗相关3级或4级不良事件，最常见的是疲劳、恶心和腹泻。与之相比，多西他赛组中有54%的患者出现血液性和感染性并发症。

CheckMate057,这项随机、开放的国际Ⅲ期临床试验显示，纳武单抗在非鳞状细胞型NSCLC患者中有很好的临床疗效，PD-L1表达对这些患者的预后有预测作用。这些结果使得FDA批准纳武单抗扩展用于非鳞状细胞癌治疗。FDA还批准了通过免疫组织化学（28-8pharmDX）对PD-L1进行补充检测，以此来指导医生筛选适合纳武单抗治疗的患者。

同时也有临床试验将纳武单抗单药用于NSCLC一线治疗.在CheckMateO26试验中，患者以1：1的比例随机接受纳武单抗治疗或铂类化疗o入组的患者肿瘤细胞PD-L1表达均大于1%。独立中心审查的无进展生存期主要终点的评估，仅在肿瘤细胞PD-L1表达大于5%的患者中进行。在肿瘤细胞PD-L1表达大于5%的423名患者中，纳武单抗组的中位无进展生存期为4.2个月，化疗组为5.9个月。两组的总生存期也相似，纳武单抗组和化疗组的中位数分别为14.4个月和13.2个月。该临床研究允许交叉，最初接受化疗的患者中有60%随后接受了纳武单抗治疗。作为探索性终点，测定肿瘤突变负荷，并基于测定结果对患者进行分层。结果显示，肿瘤突变负荷高的患者在接受纳武单抗治疗后，中位无进展生存期（9.7个月）优于接受化疗者。相比之下，肿瘤突变负荷中低水平的患者接受纳武单抗后中位无进展生存期（4.1个月）比接受化疗者差o

总之，在将肿瘤细胞PD-L1表达大于5%作为筛选标准时，对于NSCLC的一线治疗，纳武单抗的治疗效果并不优于化疗。因此，纳武单抗尚未被批准用于NSCLC的一线治疗。肿瘤突变负荷是纳武单抗潜在的获益预测因子，肿瘤突变负荷越多的患者获益越多，但仍需验证。