AI和Palbociclib之后Fulvestrant加Palbociclib加倍PFS治疗HER2-转移性乳腺癌

AI和Palbociclib之后Fulvestrant加Palbociclib加倍PFS治疗HER2-转移性乳腺癌

芳香化酶抑制剂加palbociclib后，Fulvestrant加palbociclib改善了激素受体阳性、her2阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存期。

出国看病资讯获悉，根据2021年圣安东尼奥乳腺癌座谈会上提出的PADA-13期试验(NCT03079011)的结果当在疾病进展前切换到富韦斯特朗(Faslodex)+巴伯昔布(Ibrance)时，激素受体阳性、her2阴性且ESR1突变升高的转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)增加了一倍，这些患者之前曾接受芳香化酶抑制剂(AI)+巴伯昔布治疗。

在26个月(范围，0-36)的中位随访中，改用fulvestrant的患者的中位PFS为11.9个月(95%CI,9.1-13.6)，而继续使用AI的患者的中位PFS为5.7个月(95%CI,3.9-7.5)。

值得注意的是，没有观察到新的安全信号;每组大约35%的患者出现3或4级中性粒细胞减少。

“PADA-1是第一个证明，在大多数患者中，雌激素受体[ER]基因中与耐药性相关的突变可以在肿瘤进展之前被检测到并靶向的试验。”该研究的主要作者François-ClémentBidard博士说，他是居里研究院和法国巴黎萨克莱大学的肿瘤学教授和乳腺癌研究的联合协调员。“该试验表明，在这个新的机会窗口期使用富韦斯特在统计和临床上有显著的好处。”

ESR1突变恢复了erα1独立于雌二醇的活性尽管这些突变保留了对选择性雌激素受体降解剂(SERDs)的敏感性，但已知它们是hr阳性、her2阴性转移性乳腺癌患者对基于ai的治疗产生耐药性的驱动因素。

此外，ESR1突变的临床作用性仍不清楚;然而，它们可以通过无细胞循环DNA分析在血液中检测到。这些突变在转移性复发的患者中检测不到5%，但在一线人工智能治疗后进展的患者中检测到30%至40%。

PADA-1试验是一项随机的、UCBG-GINECO精密内分泌治疗研究，评估了一种新的“1.5线”治疗方法，用于激素受体阳性转移性乳腺癌患者，目的是延缓一线联合使用AI和palbociclib的患者的肿瘤进展。

在试验的第一步，激素受体阳性、her2阴性、人工智能敏感的转移性乳腺癌患者在一线接受人工智能治疗和palbociclib。患者在纳入时提供血液样本进行ESR1突变筛查，然后每月一次，然后每2个月一次，直到进展。

在试验的第2步中，有ESR1突变上升且没有同步进展的疾病的患者被随机分配继续使用AI/palbociclib或切换到fulvestrant/palbociclib直到进展。

该研究的第三个可选步骤使随机接受AI/palbociclib治疗并进展的患者能够交叉接受fulvestrant/palbociclib治疗。

研究的共同主要终点是研究者根据RECIST版本1.1标准在第2步评估PFS和安全性(3级或更高的血液学不良反应[AEs])。次要终点包括研究人员评估的交叉后的第二次PFS和3级或以上非血液学ae和严重ae。其他次要终点包括总生存期、第1步纳入的无进展生存期、到策略失败的时间、无化疗生存期和患者报告的结果。

根据纳入到ESR1突变检测上升(小于或至少12个月)和内脏转移存在(是或否)的时间对随机分组进行分层。

总的来说，1017例erα阳性、her2阴性的乳腺癌患者被纳入了PADA-1试验的第1步。截止日期为2021年7月31日，40%的患者(n=407)发生ESR1突变阴性PFS事件。在27.4%(n=279)检测到ESR1突变上升的患者中，219例没有同步进展性疾病，172例在步骤2中随机化。在这些患者中，84例接受AI+palbociclib(标准臂)治疗，88例接受fulvestrant+palbociclib治疗。

在标准组中，患者的中位年龄为60岁(范围为30-80岁)，63%(n=53)未接受基于ai的辅助治疗。在实验组中，患者中位年龄为62岁(范围23-88)，66%(n=58)未接受基于人工智能的辅助治疗。

在两臂上，大多数患者都有内脏转移部位，至少有12个月的时间出现ESR1突变。

值得注意的是，结果没有显示任何与患者亚组的显著交互作用。

截至2021年7月31日，69名接受AI+palbociclib治疗的患者发展为进行性疾病，47名患者转入fulvestrant+palbociclib治疗组。

在交叉队列中，中位随访时间为14.7个月，第3步中位无进展生存期为3.5个月(95%CI,2.7-5.1)。

Bidard指出，所观察到的临床效益可能是在富尔维斯坦起始时ESR1突变肿瘤细胞负担较低。标准的二线氟韦斯特伦治疗也可能无法平衡这种益处。

Bidard说:“这种有针对性的方法，在第一线内分泌治疗开始后，但在第二线治疗之前，在PFS中产生了统计学和临床显著的增益。“当你等待的时候，这种好处可能不会赶上来，这可能证明采用PADA-1治疗策略是常规护理的一个有效选择。”

此外，监测耐药性相关突变的增加为转移性乳腺癌患者使用新型药物(如口服SERDs)以及esr1突变疾病以外的其他临床环境提供了新的机会。

此外，2期INTERACT(NCT04256941)和3期SERENA-6(NCT04964934)试验正在进行中，以进一步评估在检测到ESR1突变后切换治疗的疗效