DNA中的二级结构与癌症有关

DNA中的二级结构与癌症有关

一项新的癌症研究报告说，DNA表现为DNA两条链之间的结状褶皱和第三梯级可能推动癌症的发展，并且一种重要的调节酶可能与这些不寻常结构的形成有关。

来自西北医学和拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家发现，TET酶（一种对去除DNA甲基化标记至关重要的酶家族）的丢失与B细胞淋巴瘤有关。TET酶活性降低在许多不同的癌症中很常见。了解TET功能丧失后癌症发展背后的机制可能为靶向多种癌症的新药物治疗策略打开大门。

该研究最近发表在《自然免疫学》杂志上。

先前的研究表明，癌细胞中的特定突变可导致血癌和实体癌患者的TET功能丧失，从而导致细胞通讯延迟。过去的研究还发现了基因组的不稳定性，例如癌细胞中DNA代码中的双链断裂。

在此之前，这两个危险的细胞特征还没有联系在一起。

奇怪的，不寻常的结构出现在DNA中

西北大学Feinberg医学院细胞和发育生物学助理教授VipulShukla，LJI癌症免疫治疗中心教授AnjanaRao和加州大学圣地亚哥分校研究生DanielaSamaniego-Castruita希望探索一种潜在的方式，TET缺乏症和基因组不稳定性可能被联系起来。

"TET功能的丧失发生在癌症中;基因组不稳定性发生在癌症中，"Shukla说。"基因组不稳定性也发生在TET缺陷细胞中。我们发现，二级DNA结构的改变调节可能是这两个事件如何相互关联的原因。

这位科学家首先在小鼠的成熟B细胞中删除了两种类型的TET酶（TET2和TET3）。B细胞是一种白细胞，为免疫系统制造抗体，以保护我们的身体免受感染。根据Shukla的说法，删除TET酶对B细胞的稳态产生了巨大的影响，基因组不稳定性开始出现。

"TET缺陷小鼠发展为淋巴瘤，我们观察到与基因组不稳定性相关的标记增加，例如双链断裂，"Samaniego-Castruita说。

然后，研究小组通过进行基因组分析来寻找分子水平上发生的事情的线索，发现没有TET2和TET3，称为G-四链体和R环的不寻常结构开始在B细胞的DNA中乱扔垃圾。

通常，DNA看起来像两个平行的火车轨道。当蛋白质沿着轨道移动并读取和交流代码时，它们会将轨道稍微分开。但这两种DNA结构似乎都使细胞难以读取DNA代码。由RNA组成的R环作为DNA的第三条轨道滑入，G-四链体在外轨上以结的形式出现，使得原始链难以"解压缩"。

根据Shukla的说法，这些结构使DNA位点非常脆弱和易碎。

"它们在DNA中起着障碍的作用，如果它们不能正确解决，它们会导致基因组不稳定，"Shukla说。"这项研究启发了我们，TET缺陷细胞具有更多基因组不稳定性的原因之一可能是由于这些结构的积累。

了解危险的基因组不稳定性和明显的TET突变如何相互作用，使研究小组更接近于了解B细胞恶性肿瘤。

延缓B细胞淋巴瘤的发展

舒克拉说，他想知道为什么这些结构首先出现，因为这样他的团队就可以更多地了解如何阻止它们形成。他们研究了一种名为DNMT1的调节酶，该酶似乎会随着TET水平的变化而变化。

在TET缺陷的B细胞中，DNMT1的水平更高，DNMT1是有助于维持DNA甲基化的蛋白质。DNA甲基化是基因组中重要的调节标记，通常被TET酶去除。

研究小组想看看在TET缺陷的B细胞中删除DNMT1蛋白是否会恢复G-四链体和R-环结构的平衡。

值得注意的是，删除DNMT1与侵袭性B细胞淋巴瘤发展的明显延迟有关。正如所希望的那样，它也与G-四链体和R-环的水平降低有关。

研究人员计划进一步探索TET酶的作用，并认为调节G-四链体和R-环可能是TET酶控制基因组稳定性的众多方法之一。将来，该论文的研究结果可用于帮助各种癌症类型的患者。

Shukla的实验室最终希望看到药物如何稳定异常结构，并作为许多癌症中恶性细胞的有效治疗方法。舒克拉说，还有很多潜力，还有很多东西需要学习。

"这些结构就像黑匣子，"舒克拉说。"因为通常当你想到DNA时，你会想到一个带有四个字母的线性代码。但这要求你不仅要考虑序列本身，还要考虑DNA可以折叠成双螺旋以外的替代构象的方式。这项研究揭示了基因组生物学的一个新方面。

最近从LJI加入西北大学，Shukla和他的实验室专注于研究DNA中的替代结构构象。

其他研究作者包括ZhenDong，EdahiGonzalez-Avalos，QingqingYan和KavithaSarma。