Cevostamab在预处理的R/R骨髓瘤中通过双重递增给药变得更加有效

2021-12-16 15:30:06

Cevostamab在预处理的R/R骨髓瘤中通过双重递增给药变得更加有效

重度预处理的复发/难治性多发性骨髓瘤患者通过双周期1阶梯给药cevostamab在缓解细胞因子释放综合征方面取得了可喜的益处。

当在2021年ASH年会和博览会期间介绍的正在进行的1期试验（NCT03275103）的最新数据，在严重预处理的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中使用cevostamab进行周期1（C1）双级进阶给药时，研究人员观察到有希望的反应和有效的细胞因子释放综合征（CRS）缓解。

从20mg靶剂量水平的头孢单抗及以上（n=143）观察到反应。

此外，发现总反应率（ORR）随着每个目标剂量的增加而增加。在3.6/90mgC1单步进扩增队列中，ORR为29%。ORR在0.3/3.6/160mg队列中为54.8%。

此外，C1单步升级队列中应答者的中位反应持续时间（DOR）为11.5个月（95%CI，6-18.4），表明反应是持久的。

"Cevostamab在复发/难治性多发性骨髓瘤的严重预处理患者中表现出临床上有意义的活性，"主要研究作者SuzanneTrudel，医学博士，硕士，玛格丽特公主癌症中心的临床科学家在数据介绍中说。"与C1单步加药相比，C1双升压加药具有更好的CRS特征，CRS的发生率和严重程度较低。Cevostamab具有安全性，保证骨髓瘤患者的进一步发展。

Cevostamab是一种针对FcRH5和CD3的双靶点双特异性抗体。FcRH5仅在B细胞谱系中表达，与正常B细胞相比，在骨髓瘤细胞上表达更广泛，几乎无处不在。该药物靶向T细胞上FcRH5的膜近端结构域和CD3的ε-近端结构域。

先前报告的1期研究剂量结果部分的数据表明，在重度预处理，复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，cevostamab具有良好的活性.2此外，C1单步加药似乎提供了可控的安全性，并且使用cevostamab减轻CRS。

更新后的数据包括额外的1期剂量发现结果，并评估了C1单级加压和C1双级加药对CRS的影响。

复发/难治性多发性骨髓瘤患者，如果没有可用、适当或可耐受的治疗方案，则有资格入组。患者的ECOG体能状态必须为0或1，并且可能既往接受过CART细胞治疗、抗体-药物偶联物（ADC）和双特异性抗体。

Cevostamab每3周静脉注射一次，持续17个周期，相当于大约12个月的治疗，或直到疾病进展或不可接受的毒性。在进展过程中允许再治疗，Trudel解释说。

除了C1递增给药外，CRS和输注相关的反应缓解策略还包括在周期1和2期间使用皮质类固醇进行预用，以及在周期1至17期间使用对乙酰氨基酚（泰诺）和苯海拉明（Benadryl）进行预用。此外，患者在每次C1输注后住院至少72小时。

在C1单次递增升级队列中，患者在周期1的第1天开始服用3.6mg西沃西他单抗，并在周期1的第8天升级至198mg（n=9），160mg（n=8），132mg（n=7），90mg（n=12），60mg（n=7），40mg（n=6）或20mg（n=3）。另一个队列（n=17）在0.05mg和3.6mg之间开始，并升级到0.15mg至10.8mg。

3.6/90mg队列被纳入C1单步升级队列（n=31）。在C1中加强给药后，患者在所有后续周期的第1天仍然给予90mg西沃西他单抗。

在C1双阶梯升级队列中，患者开始0.3mg并升级到160mg（n=5），0.6mg并升级至90mg（n=8），0.3mg并升级至90mg（n=8），1.2mg并升级至90mg（n=3），或1.2mg并升级至60mg（n=6）。

初始剂量在C1的第1天给予。然后，所有患者在C1的第8天接受3.6mg，并在C1的第15天增加剂量。0.3/3.6/160mg队列在C1双升压扩增部分扩大（n=31）。在C1中加强给药后，患者在所有后续周期的第1天仍然给予160mg的cevostamab。

患者（n=161）的中位年龄为64岁（范围，33-82），大多数患者（58.4%）是男性。

在70.5%的患者中观察到结论性的高风险细胞遗传学（n=67/95），包括1q21增益，易位，易位和17p缺失。此外，21.1%的患者（n=34）患有髓外疾病。

自首次多发性骨髓瘤治疗以来的中位时间为6.1年（范围，0.3-22.8）。

患者先前的中位治疗线为6线（范围，2-18）;先前的治疗包括CD38靶向抗体（88.2%），BCMA靶向疗法（33.5%），CART细胞疗法（17.4%），ADC（16.8%）和双特异性抗体（8.1%）。此外，84.5%的患者为三级难治性，68.3%为五药难治性，88.8%的患者对上次治疗无效。

患者继续接受研究，中位数为8.8个月（范围0.2-37.2）。

在C1单步进队列中，应答者的中位随访时间为14.3个月（范围，2.7-31.8），在双步进队列中为6.5个月（范围，4.8-21.4）。

其他研究结果显示，反应发生得很早（首次反应的中位时间，1个月;[范围，0.7-5.9]）并随着时间的推移而加深（最佳反应的中位数时间，2.1个月[范围，0.7-11.4]）。

在20至90mg剂量水平队列（n=83）中，ORR为36.1%，由严格的完全反应（sCR;8.4%），CR（1.2%），非常好的部分反应（VGPRs;10.8%）和部分反应（PR;15.7%）组成。在132至198毫克剂量水平队列（n=60）中，ORR为56.7%，由sCR（6.7%），CR（1.7%），VGPRs（25%）和PR（23.3%）组成。

10名可评估的VGPR患者中有7名通过下一代测序的最小残留疾病阴性（<10-5）。

此外，C1单步进队列中的6名患者在停止治疗后至少6个月内持续缓解，这表明在患者停止使用cevostamab后可以维持反应。

关于安全性（n=161），几乎所有患者（99.4%）都经历了任何等级的不良反应（AE）;32.9%的AE为3级，28.6%为4级AE。在59.6%的患者中观察到严重的AE。

在至少15%的患者中发生的常见AE包括血液系统AE，如中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和淋巴细胞减少，以及非血细胞性AE，如CRS、感染、腹泻、咳嗽、恶心、疲乏、发热、输注相关反应、低钾血症、低磷血症、低镁血症和天冬氨酸氨基转移酶增加。

总体而言，6名患者（3.7%）经历了5级AE;1例噬血细胞性淋巴组织细胞增多症事件与头孢斯塔单抗治疗有关。Cevostamab-无关的5级AE包括急性肾损伤（n=1），浆细胞骨髓瘤（n=1）和呼吸衰竭（n=3）。此外，安全性分析中排除了19例5级恶性肿瘤进展的患者，根据方案报告为AE。

21名患者（13%）患有AE导致治疗停止;其中7个（4.3%）被发现与cevostamab治疗有关。

在80.7%的患者中观察到任何级别的CRS，包括1级（42.9%），2级（36.6%）和3级（1.2%）事件。一名患者出现CRS，导致治疗停止。

CRS主要在治疗的第1周期内观察到。CRS的发病通常在cevostamab给药后24小时内（70%），并在发病后48小时内消退（85%）。

CRS管理策略包括托珠单抗（Actemra;37.3%），类固醇（21.7%）以及托珠单抗和类固醇（20%）。

总体而言，14.3%的患者经历了CRS相关的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），包括1级（8.1%），2级（5.6%）和3级（0.6%）事件。最常见的ICANS相关症状包括意识模糊（2.5%）和失语症（1.2%）。

除1名ICANS患者外，所有患者均有症状消退。由于疾病进展，症状没有缓解的患者不久后停止治疗。

在3.6mg和0.3/3.6mg队列中，C1中未观察到CRS发病率的目标剂量依赖性增加。此外，与3.6毫克队列相比，在0.3/3.6毫克队列中观察到除发烧外还有症状的1级CRS和2级CRS的发生率较低。