一问医答第1期:CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克?

尽管现代医学已经非常发达,但癌症目前仍然是人类致死率最高的疾病之一。


对癌症治疗方法的探索,先后经历了外科手术、化疗、放疗以及生物治疗等发展历程。肿瘤免疫治疗作为生物治疗的一种,在近十年的抗肿瘤研究中,取得了重大突破。尤其值得一提的是嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗手段(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T),更是展现出令人振奋的临床疗效,具有广阔的应用前景。


革命尚未成功,CAR-T仍需努力


此前,MORE Health爱医传递对美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肺癌专家Dr. Veach进行采访时,也谈及过相关问题。



——“近年大火的CAR-T治疗,在非小细胞肺癌中有用吗?”


——“CAR-T治疗确实已经显示出对于没有治疗选择的患者的益处,但是尚未显示出在诸如肺癌等实体肿瘤中的益处。”


此外,Dr. Veach还透露,他们正在尝试采用CAR-T疗法治疗间皮瘤,因为间皮瘤是一种非常不容易有应答的肿瘤。


可以说,就目前对CAR-T的研究程度,说它能够彻底攻克癌症还为时尚早,且任重而道远。目前CAR-T仅对血液系统肿瘤有一定的临床疗效,在实体瘤的应用方面,还有很多需要去研究,去尝试的地方。CAR-T于癌症,仅是万里长征的第一步。如果想进一步探索CAR-T于癌症的关系,那么就必须对CAR-T有一定的了解和认识。


一、什么是CAR-T?


简单来讲就是利用基因重组技术修饰过的T细胞。为何要修饰T细胞呢?这就要从T细胞的功能开始介绍。


作为人体免疫系统的效应细胞,T细胞是目前已知的唯一能够特异性杀伤肿瘤的细胞。然而T细胞在杀伤肿瘤细胞之前,首选必须要“变身”成为活化的T细胞,而“变身”过程则需要同时激活两种信号:


第一信号激活方式为T细胞表面受体( T-cell receptors,TCRs) 与抗原递呈细胞上的主要组织相容性复合物( major histocompatibility class,MHC) 结合。


第二信号激活方式为抗原递呈细胞上的共刺激分子B7家族分子与T细胞上的配体CD28分子结合。两个信号都激活的条件下,T细胞便可由静息状态变为活化的T细胞,从而通过分泌颗粒酶、穿孔素、诱导及释放促炎因子等方式对肿瘤细胞进行干预和杀伤。



而在肿瘤患者体内,大量的肿瘤细胞可以使MHC表达下调,进而影响T细胞活化,造成“免疫逃逸”的发生。为了解决这个问题,科学家们发明了CAR-T细胞免疫疗法,即在体外通过基因工程的方法对T细胞进行修饰,使其成为“试管化”的活化T细胞。


二、CAR-T的构造是怎样的?


CAR-T中的CAR是重组受体,其结构主要包括胞外抗原结合域、跨膜区和胞内信号区三部分。CAR胞外抗原结合域是指在胞外区引入单克隆抗体的单链可变区,负责结合肿瘤表面特异性抗原。这种结合最大的优势是不需要依赖于MHC的递呈,有效避免了肿瘤细胞MHC表达下调这一免疫逃逸机制。


因此肿瘤特异性抗原就变成了设计CAR-T胞外区的关键所在。现在比较成熟的CAR-T所针对的肿瘤特异性抗原是CD19分子,因为该分子能够在血液系统肿瘤中特异性表达,且参与肿瘤的发生发展,是一个很好的靶点。然而在实体瘤中,靶点就没那么好找了。


实体瘤结构和微环境复杂,至今尚无一个CD19一样,特异性较高的抗原,所以很难找到合适的靶向性抗体。这也是CAR-T在实体瘤领域应用受到一定限制的根本原因。


CAR跨膜区连接胞外抗原结合域和胞内信号域,一般由二聚体膜蛋白组成,主要包括CD3ζ、CD4、CD8、CD28等,该结构可使CAR锚定于T细胞膜上。跨膜区的不同设计方式会直接影响导入CAR基因的表达。


胞内信号域采用免疫受体酪氨酸活化基序,作用是当胞外区与其识别的抗原结合时,负责向胞内传导TCR样信号。根据胞内信号域结构的差异,CAR的设计发展到目前已有四代。



第一代CAR结构只有一个胞内信号组分( TCR/CD3ζ链和FcεRIγ链),其特点是能够识别靶抗原并激活T细胞,但是由于不含共刺激分子,因此无法转导增殖信号和诱导细胞因子产生,抑瘤效果较差。


第二代CAR在第一代的基础上,增加了一个共刺激分子如CD28、CD27、41BB ( CD137 ) 等或可诱导共刺激分子( inducible co-stimulatory molecule,ICOS) 等,T细胞的杀伤肿瘤的能力有所提高。


第三代CAR在二代的基础上,设计了包含两个共刺激分子( CD28、4-1BB和CD3ζ)的胞内信号域,T细胞抑制肿瘤增殖及促凋亡的能力又得到显著提高。由于瘤体组织包含多种细胞亚群,每种亚群所表达的表面抗原不尽相同,因此前三代的CAR-T无法对所有细胞亚群进行有效杀伤。


为了能彻底清除肿瘤细胞,Chmielewsk等设计了第四代CAR-T细胞——TRUCKs(T cells redirected for universal cytokine killing);它可以在CAR识别靶抗原后,通过激活下游转录因子NFAT(nuclear factor activated T cells)来诱导白细胞介素-12(interleukin-12,IL-12),从而招募微环境中其他类型的免疫细胞(树突状细胞、吞噬细胞和自然杀伤细胞等)参与肿瘤细胞群的清除工作。



三、CAR-T的治疗过程


简单来讲,主要分为三个步骤,第一步是从患者(或他人)体内抽取并分离T细胞;第二步是由技术人员对T细胞进行基因修饰,即将设计好的CAR转染到T细胞并使其表达成为CAR-T细胞,并体外进行大量扩增;第三步将扩增好的CAR-T细胞回输至患者体内,CAR-T细胞便可以在体内发挥抑瘤效应,当然在这个过程中要住院严密监测生命体征,及时有效地应对不良反应。


CAR-T疗法的出现,给肿瘤患者,特别是血液系统恶性肿瘤患者带来了重生的希望,虽然当下无法达到攻克,但是请给CAR-T和研究团队足够的时间和耐心,相信在不远的未来,CAR-T的设计会越来越成熟,不良反应会随之得到改善。同时也期待尽快有治疗实体瘤的CAR-T细胞药物出现在我们的眼前,为更多的肿瘤患者带来福音。



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