减少体内铜可改变癌症代谢，降低侵袭性乳腺癌的风险

减少体内铜可改变癌症代谢，降低侵袭性乳腺癌的风险

根据Weill Cornell Medicine和Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSK）的研究人员的一项新研究，耗尽铜水平可能会减少癌细胞通过称为转移的过程在身体其他部位旅行和建立自己的能量的产生。发现铜耗竭如何帮助减少乳腺癌转移的潜在机制将有助于为未来临床试验的设计提供信息。

在2013年至2021年的一系列研究论文中，威尔康奈尔医学院的研究人员表明，在一项II期临床试验中，当患有高风险三阴性乳腺癌（TNBC）的患者接受一种降低体内铜水平的药物治疗时，它延长了他们的癌症复发和扩散或转移的时间。在12月15日发表在《自然通讯》上的这项研究中，由第一作者、威尔康奈尔医学院心胸外科研究助理Divya Ramchandani领导，研究人员使用动物模型仔细研究了为什么会这样。

"TNBC的一个决定性特征是，它具有高度侵袭性，难以治疗的疾病形式，转移复发率高，治疗选择很少，"共同资深作者Vivek Mittal博士说，他是Neuberger Berman肺癌中心的研究主任和威尔康奈尔医学院福特 - Isom心胸外科研究教授。"即使在手术和其他治疗之后，复发率也很高，这往往发生在早期。因此，需要更好的治疗方法，专门针对这种类型的癌症。

细胞内发生的许多生物过程都需要金属原子。虽然铁可能更广为人知，但铜已经开始成为一个重要的参与者。铜是称为氧化磷酸化（OXPHOS）的过程所必需的，细胞利用氧化磷酸化（OXPHOS）在称为线粒体的细胞器中产生能量。米塔尔博士表明，与非转移细胞相比，TNBC中的转移性癌细胞具有高水平的细胞内铜和升高的OXPHOS水平。研究人员推测，转移细胞可能需要大量能量才能扩散到身体的其他部位并建立商店，阻止铜的可用性，从而切断其电源，可能是防止这些细胞传播的好方法。

为了降低铜的含量，早期临床试验和最近的动物研究中的研究人员都使用了一种名为四硫钼酸盐（TM）的药物，该药物正在开发中，用于治疗一种称为威尔逊病的铜储存障碍。在TNBC的小鼠模型中，他们发现，当它们耗尽体内的铜水平时，原发性肿瘤继续生长，而癌症的转移能力大大降低。

仔细观察用TM治疗的癌细胞发现，这些细胞改变了它们的新陈代谢，使它们更难产生能量。有趣的是，这种失败的能量状态触发了关键的能量传感器AMP激活蛋白激酶（AMPK）。在另一项研究中，研究人员还发现，降低铜水平会影响所谓的转移前生态位的胶原蛋白重塑 - 身体区域流氓癌细胞更容易建立自己。这有助于解释TM如何使旅行的TNBC细胞更难定植于远处器官。

"这篇论文是基于从临床开始的研究，我们将其带回实验室，"共同资深作者Linda Vahdat博士说，他是威尔康奈尔医学院的医学教授，MSK的医学肿瘤学家，医学肿瘤学主任和诺沃克医院癌症服务临床主任。"现在它已经演变成一些非常有趣的科学，我们可以进入更大的临床试验。

"我们可以利用这些信息来计划我们在乳腺癌中的大型随机试验，"米塔尔博士说。该试验将是一项招募177名患者的II期试验，将研究使用TM作为辅助治疗（在其他治疗完成后给予），以降低TNBC患者癌症复发的风险。该研究预计将于2022年秋季通过乳腺癌研究联盟开始招募患者，该联盟由乳腺癌研究基金会支持，并得到NCI NExT计划的额外支持。

Vahdat博士说，在早期的试验中，患者对TM的副作用很少，TM每天作为药丸服用两到三次。"我们将患者体内的铜消耗到正常细胞功能仍然可以发生的水平，但与肿瘤相关的过程不能，"她说。

实验室研究将成为即将到来的试验的重要组成部分，因为目标是在正确的时间为正确的患者找出正确的治疗方法。研究人员将研究患者的组织，以分析肿瘤和健康组织的代谢方面。Mittal博士和Vahdat博士计划利用美国国家癌症研究所最近授予的280万美元赠款来扩展这些发现，以研究铜介导的代谢重编程和TNBC转移中的细胞外基质改变。