淋巴瘤细胞代谢可能提供新的癌症靶点

  • 2022-01-05 10:06:35

淋巴瘤细胞代谢可能提供新的癌症靶点


根据威尔康奈尔医学院和康奈尔大学伊萨卡校区研究人员的一项研究,称为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)的侵袭性和相对常见的淋巴瘤具有关键的代谢脆弱性,可以利用这种脆弱性来诱使这些癌症挨饿。 



研究人员的研究发表在12月13日的《血癌发现》(BloodCancerDiscovery)杂志上,表明一种名为ATF4的蛋白质,一种控制数百个基因活动的遗传主开关,在支持DLBCL的快速增长方面起着关键作用。科学家们发现,在DLBCL细胞中沉默ATF4基本上会愚弄细胞使自己挨饿并减缓其生长-并且靶向ATF4以及密切相关的代谢蛋白SIRT3甚至进一步增强了这种癌症杀伤作用。


"ATF4代表了DLBLs中一个关键且可利用的漏洞-无论触发它们的特定基因突变如何,它们似乎都有共同的漏洞,"该研究的共同资深作者AriMelnick博士说,他是血液学和临床肿瘤学部门的Gebroe家族血液学/肿瘤学教授,也是WeillCornellMedicine的Sandra和EdwardMeyer癌症中心的成员。


HeningLin博士是伊萨卡康奈尔大学化学与化学生物学系教授,也是霍华德休斯医学研究所研究员,是该研究的另一位共同资深作者。


淋巴瘤是血癌,通常起源于免疫细胞,如抗体的生产者B细胞。绝大多数淋巴瘤是所谓的非霍奇金淋巴瘤,而DLBLs约占其中的三分之一,在美国每年大约有25,000例。DLBLs相对快速增长且具有侵略性,尽管近几十年来淋巴瘤治疗取得了许多进展,但约有40%的病例尚未治愈-这一统计数据强调了对新治疗策略的需求。


Melnick博士,Lin博士和他们的同事在这项研究中着手研究SIRT3,它存在于线粒体中,线粒体是我们细胞中微小的氧气燃烧燃料反应堆,对于为细胞活动提供动力至关重要。研究小组在2019年的一项研究中发现,SIRT3通过加速产生细胞增殖所需的分子构建块的生化反应,强烈支持DLBCL的生长和存活。


在这项新研究中,研究人员进一步探索了SIRT3如何促进DLBCL生长,并发现它做到这一点的重要方法之一是通过增加另一种影响新陈代谢的蛋白质ATF4的产生。


他们的实验表明,SIRT3在加速DLBCL代谢的同时,减少了细胞用来制造蛋白质并以其他方式促进其生长的氨基酸池。这种减少相当于饥饿信号,激活ATF4的产生,这反过来又增加了氨基酸的生产和进口,进一步维持了DLBLs的恶性增殖。


Melnick博士和Lin博士在2019年的研究中开发了一种选择性SIRT3抑制剂,并表明无论它们携带的癌症驱动突变如何,它都能杀死DLBCL细胞。在这项新研究中,研究人员表明,SIRT3抑制导致特定氨基酸的积累,这些氨基酸是由处理过的细胞产生的,这些氨基酸蚕食了它们自己的蛋白质。这种情况基本上欺骗了DLBCL细胞的行为,就好像它们有足够的营养供应一样,并导致对ATF4产生的矛盾抑制,从而导致更严重的饥饿。


进一步利用这种效应获得治疗益处,研究人员试验了一种阻断ATF4激活的化合物,发现它对DLBCL细胞具有类似的广泛影响。此外,他们发现结合ATF4和SIRT3的阻滞剂具有显着的淋巴瘤细胞杀伤作用-比任何一种阻滞剂本身更有效。因此,联合ATF4和SIRT3抑制剂似乎是对抗DLBLs的有希望的策略。


"这项研究真正有趣的事情之一是,它表明营养条件,原则上甚至来自患者的饮食,也会对癌细胞活性产生深远的影响,"该研究第一作者,Melnick实验室成员MengLi博士说,他也是威尔康奈尔医学院癌症基因组学的讲师。


该团队现在正在进行进一步的实验,以找到针对SIRT3-ATF4轴治疗DLBCL的最佳方法。


"我的实验室已经在sirtuin酶家族上工作了10多年,但这项研究揭示了SIRT3,代谢和营养或压力感应之间的一些非常有趣的联系,"林博士说,"我们很高兴考虑这一发现在治疗淋巴瘤方面的转化潜力。


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