靶向突变RAS蛋白的新方法为癌症患者带来希望

靶向突变RAS蛋白的新方法为癌症患者带来希望

随着10年旅程的实现，南卡罗来纳医科大学（MUSC）霍林斯癌症中心研究员John O'Bryan博士及其同事已经展示了一种新的治疗方法来阻断一种在癌症中经常发生突变的蛋白质。这些原理验证结果于2月8日发表在Cell Reports上。这项工作涉及使用小分子抑制致癌蛋白RAS，为临床抗癌疗法的发展奠定了坚实的基础。——出国看病

美国癌症协会估计，今年将有190万例新的癌症病例被诊断出来。基于对更有效疗法的迫切需要，研究人员一直在寻找可能影响许多癌症的难以捉摸的治疗方法。——出国看病

南卡罗来纳医科大学细胞与分子药理学和实验治疗学系教授O'Bryan说："RAS是细胞增殖最核心和最关键的调节因子之一，也是癌症中突变最多的。突变的RAS驱动肿瘤的生长。这使其成为一个有吸引力的治疗靶点。——出国看病

RAS家族的蛋白质在近20%的人类肿瘤中发生突变;然而，针对这一目标的药物开发进展甚微。"把RAS想象成一个光滑的球，不会让任何东西束缚它。直到最近，人们还认为突变的RAS不能与药物靶向。现在有一种FDA批准的用于肺癌突变RAS的药物，这表明在某些情况下有可能靶向突变RAS，"O'Bryan说。——出国看病

O'Bryan说，新药索托拉西布靶向一种突变形式的RAS，这种RAS仅发生在不到3%的人类癌症中，因此新药在多种类型的癌症中并不是很有用。他治疗靶向突变RAS的新方法更有希望，因为它有可能在多种癌症中与多种突变形式的RAS一起工作。——出国看病

"胰腺癌，肺癌和结直肠癌是四种最致命的癌症中的三种，它们的生长是由RAS蛋白的突变驱动的。因此，成功靶向突变RAS对患者有很大的影响，"O'Bryan说。——出国看病

定位 RAS 的挑战在于其功能方式。它具有"开"和"关"状态，通过与其他称为核苷酸的分子结合来调节。当它在打开和关闭模式之间切换时，还有第三种状态称为无核苷酸状态。然而，RAS蛋白在如此短的时间内处于无核苷酸状态，以至于以前认为RAS在这种非常短暂的状态下不能靶向。——出国看病

O'Bryan的合作者Shohei Koide博士来自纽约大学Perlmutter癌症中心，开发了单体技术，克服了靶向无核苷酸RAS的挑战。单体是小的合成结合蛋白，可以设计为附着在细胞内或细胞外的细胞靶标上。以前，靶向无核苷酸RAS突变体被认为是一项不可能完成的任务。——出国看病

使用R15单体靶向无核苷酸RAS使研究人员能够更全面地了解RAS生物化学，并发现破坏其促癌活性的机会。使用生物化学技术，细胞培养工作和动物模型的混合物，他们发现R15单体阻断了多种形式的RAS突变体。——出国看病

"我们惊讶地发现许多RAS突变体解锁核苷酸，而R15单体可以阻断这些核苷酸，"O'Bryan说。"这是一个好兆头，超过50%的致癌RAS突变体可能对抑制剂结合无核苷酸的RAS敏感。这使得靶向无核苷酸RAS成为抑制许多突变RAS驱动肿瘤的可行方法。——出国看病

O'Bryan说，研究生涯中经常有偶然性。"我们被早期的数据困住了，因为它没有立即意义。然而，事实证明这是一个令人兴奋的发现。有一种技能可以区分数据中无关紧要的工件和真正发现的新奇事物。——出国看病

这项工作为其他群体以更有效的方式瞄准RAS提供了一个框架。"RAS蛋白被认为是不可药用的，实际上能够被药物靶向，"O'Bryan说。——出国看病

研究人员非常希望这一发现在未来可以更全面地使用。他说，虽然癌症确实会适应和变异以对治疗产生耐药性，但基于这一概念的新药可能会成为治疗癌症的额外工具。——出国看病

旅程的下一步将是在MUSC的化合物库中找到小分子，这些小分子可用于以与R15单体相同的方式靶向突变RAS。由于R15单体不容易进入细胞，O'Bryan解释说，靶向无核苷酸突变RAS蛋白的小分子将是一种更有效的治疗方法。——出国看病

"我们正处于利用这一机制的良好阶段，"O'Bryan说。"MUSC和Hollings拥有非常棒的合作文化，这有助于推动这个项目向前发展。MUSC对大量小分子库的访问有助于提供大量的化学多样性和知识产权潜力。——出国看病

研究人员认为，这项研究揭示了开发改善患者预后所必需的新型抗癌药物的新机会之窗。