基因组变异可能有助于预测哪些患者会经历化疗引起的心脏毒性

基因组变异可能有助于预测哪些患者会经历化疗引起的心脏毒性

近日，美国西北大学的一项成果发表在《Circulation》杂志上，该校研究小组人员发现了一种基因组变异，可以帮助临床医生预测哪些患者会因广泛使用化疗药物而出现心脏毒性。西北大学药理学助理教授、该研究主要参与者 Paul Burridge 博士表示，这些发现强调了识别可靠的预测基因组生物标志物及其改善治疗计划和整体患者预后的潜力的重要性。“这对患者来说是个好消息，因为我们有可能预测哪些患者或多或少可能会出现心脏毒性并相应地调整他们的治疗方案，”Burridge博士说，他也是西北大学 Robert H. Lurie 综合癌症中心的成员。

多柔比星是一种蒽环类肿瘤化疗药物，主要用作被诊断患有癌症（通常是儿童癌症和乳腺癌）的患者晚期最后一线治疗，这些患者没有其他化疗治疗方案。虽然该药物已被证明可有效减缓癌细胞的生长，但约有10%的患者会因为该药物而出现某种形式的心脏毒性副反应，从射血分数降低（心脏左心室泵血的能力）到心力衰竭，甚至包括需要心脏移植。

为了研究清楚为什么阿霉素仅在这些一小部分患者中会引起心脏毒性，Paul Burridge 博士和他的合作者利用以前的研究表明基因 SLC28A3 中的一个突变体与阿霉素心脏毒性在统计学上有相关性，以此作为他们研究的突破点。根据Paul Burridge 博士所说，SLC28A3 蛋白也被称为将药物带入癌细胞的摄取转运蛋白，并且该蛋白仅在心肌细胞中表达，

心肌细胞是帮助心脏收缩的特殊细胞。SLC28A3 蛋白在人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中的表达。基于这些知识，研究人员设计了源自六名儿童患者的人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 的心肌细胞， 这些患者中有一半存在表达 SLC28A3 突变体蛋白，所有患者都接受了多柔比星治疗。使用 hiPSC 衍生的心肌细胞，研究人员发现来自具有 SLC28A3 突变体的患者的细胞从化疗药物中表现出的心脏毒性较小。在细胞系中敲除 SLC28A3 也证明了心脏毒性的降低。研究人员还发现 SLC28A3 突变体是同义突变。

研究人员使用纳米孔 DNA 测序开发了一种简单的基因测序方法，并在 SLC28A3 中鉴定出一种称为 s11140490 的新型基因组变异，该变异由长链非编码 RNA 定位，对 SLC28A3 基因表达有直接影响。

Paul Burridge 博士说，通过简单地筛查患者的这种基因变异，临床医生可以预测哪些患者将免受多柔比星化疗药物引起的心脏毒性。 Paul Burridge博士表示，该研究小组还建立了一个模型，用于筛选临床批准的药物，以确定它们如何将阿霉素药物转运到心肌细胞中。使用这个模型，Burridge 博士的团队发现药物地昔帕明（一种三环类抗抑郁药物）抑制了多柔比星向心肌细胞的转运。通过研究用地昔帕明和多柔比星治疗的小鼠模型，研究人员发现小鼠的心脏毒性降低了近一半。“地西帕明是一种已经获得 FDA 批准的药物，因此这意味着临床上使用这种疗法的患者心脏毒性要降的多，”Burridge 博士说，目前他的研究团队正在与Robert H. Lurie癌症中心合作，开始在临床试验中测试地昔帕明的疗效，并确认降低化疗疗效没有问题。将仅在10%的人中发生的心脏毒性降低到 5% 是相当困难的测试，我们需要很多患者，但我们对如何继续前进感到非常兴奋，”Burridge 博士说。