这个癌发现至今150年，科学家终于解开“它”的谜...

2022-04-01 14:37:09

“1873年，俄罗斯医生J.von Rusitzky在一名患者身上发现了八种不同类型的骨髓瘤后，创造了“多发性骨髓瘤”一词。它本质上是一种由骨髓中一类白细胞（浆细胞）恶性增殖所导致的疾病。”

多发性骨髓瘤，过度增殖的浆细胞会不断挤占健康细胞的生存空间，异常克隆浆细胞的生长可引起破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症。

发现至今已经150年，一直有一个未解之谜：

为什么多发性骨髓瘤患者体内的癌细胞会在身体的某些部位引起衰弱性骨病，而其他部位却不受影响？

【Nature 子刊】突破！

这项研究发表在《Nature Communications》上，题为：“Deciphering spatial genomic heterogeneity at a single cell resolution in multiple myeloma” 该研究通过将恶性、致病浆细胞的积累与骨髓瘤骨病的发展联系起来，为多发性骨髓瘤研究领域长期存在的问题提供了答案，而这些问题可能会改变疾病的诊断和治疗方式。

该研究团队由多学科专家组成，研究人员利用单细胞RNA测序和图像引导的骨髓瘤患者骨病变活检多种方式，发现复发/难治性、新诊断多发性骨髓瘤患者的差异性和细胞状态。

这项研究招募了10名多发性骨髓瘤患者，使用最先进的全身成像技术（PET-CT）对患者的髂骨嵴进行了活检（从髂骨嵴（髋骨）获取骨髓活检）。还对骨髓瘤骨病变进行了识别和活检（7例新诊断病例，3例复发/难治性病例）。

研究团队一共从10名患者身上获取了超过14万个浆细胞，分别来自24个不同的身体部位。通过单细胞测序，确定了导致转移和耐药性的肿瘤群体。

根据分析结果，来自同一患者不同位置的骨髓瘤细胞在基因表达模式上也是不同的，对有复发状况的患者来说，这种情况更加常见。

治疗后残留的恶性浆细胞出现了可能与抗治疗性有关的基因变化，其中就包括和免疫调控效应有关的基因。

这项研究同时意味着单细胞测序不仅可以用于识别和表征残留疾病，还可以通过检测浆细胞的基因变化，识别是否有可能复发。

研究人员还发现了一个新基因LAMP5，该基因在骨病变中过度表达，很可能与疾病进展有关。

该项研究增强了对多发性骨髓瘤的理解，对新诊断和复发患者的治疗和监测都有意义。尤其是在设计有针对性的个性化治疗，会有新的启示。

新药迭出，多发性骨髓瘤治疗，进入慢病管理新时代

多发性骨髓瘤的治疗方法主要包括药物治疗、骨髓/干细胞移植、放疗及手术治疗。

药物治疗用于多发性骨髓瘤的药物类型包括：

化疗、靶向治疗、免疫调节药物、类固醇、骨改性药物、免疫疗法

化疗

通过使用药物阻止癌细胞生长、分裂和增殖，通常是口服、静脉或肌肉给药。

化疗药物会进入血液到达全身各处，但在杀死癌细胞的同时也会损害正常细胞，常见不良反应有脱发、口腔溃疡、食欲不振、恶心和呕吐、腹泻或便秘、严重感染的风险增加、容易瘀血或出血、容易感到疲劳。

在化疗过程中医生可能会进行对症处理。大多数副作用在化疗结束后消失。

可用于治疗多发性骨髓瘤的化疗药物包括：环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素、脂质体多柔比星、马法兰、苯达莫司汀等。医生通常会选择其中一种化疗药物与其他类型的药物如皮质类固醇和免疫调节剂结合使用。如果患者计划进行干细胞移植，大多数医生会避免使用某些可能损害骨髓的药物。

靶向治疗

一种针对癌症特定基因、蛋白质或有助于癌症生长和存活的组织环境的治疗方法。

这种类型的治疗可以阻止癌细胞的生长和扩散，限制对健康细胞的损害。主要有单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂等。1、单克隆抗体目前获批用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体主要有针对CD38的抗体——达雷妥尤单抗（Darzalex）、艾沙妥昔单抗（Sarclisa），以及针对 SLAMF7 的抗体——埃洛珠单抗(Empliti)等。

最近关于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体有新的研究。

大阪大学的研究人员2月份发表在《Science Translational Medicine》杂志上的一项研究表明，氨基酸转运蛋白的常见成分 CD98 重链（CD98hc）可能是治疗多发性骨髓瘤的有效单克隆抗体靶点。

该研究的主要作者长谷川加奈解释，“通过筛选超过 10000 个针对多发性骨髓瘤细胞产生的单克隆抗体，我们确定了 R8H283是一种识别 CD98 重链蛋白的单克隆抗体，该蛋白是氨基酸转运蛋白的一部分。尽管所有细胞上均有CD98 重链，但抗体R8H283仅与多发性骨髓瘤细胞结合。这种选择性可能反映了正常细胞和多发性骨髓瘤细胞之间不同的糖基化模式。”

研究表明，R8H283是一种结合多发性骨髓瘤细胞但不结合正常造血或非造血细胞的单克隆抗体，专门识别 CD98hc。R8H283不与CD98hc单体反应；而是与 CD98 轻链 (CD98lc) 以异二聚体形式结合 CD98hc。

在小鼠的多发性骨髓瘤异种移植模型中，注射R8H283 延长了小鼠的生存期，这表明应该进一步评估单克隆抗体在治疗多发性骨髓瘤中的效用。2、蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体降解相关蛋白，使细胞内泛素化蛋白和(或)错误折叠的蛋白积累，导致细胞凋亡。常用药物有硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、埃沙佐米(ixazomib)。可用于治疗新诊断的骨髓瘤和复发性骨髓瘤。

免疫调节药物

沙利度胺、来那度胺 (Revlimid) 和泊马度胺 (Pomalyst) 被归类为免疫调节药物，可刺激免疫系统。

这些药物还可以防止新血管形成和喂养骨髓瘤细胞。

沙利度胺和来那度胺被批准用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者。来那度胺和泊马度胺也可有效治疗复发性骨髓瘤。

皮质类固醇

常见药物如地塞米松和泼尼松，是治疗多发性骨髓瘤的重要组成部分。它们可以单独使用，也可以与其他药物联合使用作为治疗的一部分。
皮质类固醇也用于帮助减少化疗可能引起的恶心和呕吐等不良反应。

骨改性药物

骨改性药物有助于强化骨骼，减少骨痛和骨折的风险。大多数骨髓瘤患者需接受骨改性药物治疗。

常用药物有双膦酸盐（如唑来膦酸 (Zometa) 和帕米膦酸盐 (Aredia)）和地诺单抗 (Xgeva)。

免疫疗法

通过对患者T细胞进行基因改造，使其表面具有特异性受体，从而帮助T细胞寻找并攻击癌细胞，该方法被称为CAR T细胞疗法。

目前获批的治疗多发性骨髓瘤的细胞免疫疗法是Idecabtagene vicleucel (ide-cel, Abecma)和ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel, Carvykti)，都是靶向 BCMA 蛋白的 CAR T 细胞疗法。

自体干细胞移植（ASCT）

自体干细胞移植（ASCT）

ASCT 提高了完全缓解率，将多发性骨髓瘤的中位总生存期延长了大约 12 个月。该疗法治疗相关死亡率 (TRM) 为 1%-2%，超过 50% 的患者可以完全在门诊进行手术。

放疗

放射治疗使用来自 X 射线和质子等来源的高功率能量束来杀死癌细胞。当化疗无效或为了控制疼痛时，医生可能会建议对骨痛患者进行放射治疗，以受累部位局部放疗为主。

放疗也可用于预防即将发生的病理性骨折或脊髓压迫。

手术治疗

手术治疗通常用于缓解症状，有时用于切除单个浆细胞瘤，但很少用于治疗多发性骨髓瘤。当患者脊髓受压导致瘫痪、严重的肌肉无力或麻木时，可能需要紧急手术。

金属棒或金属板接骨手术可以帮助支撑弱化的骨骼，并且可能需要用于预防或治疗骨折。

Tips：多发性骨髓瘤的治疗计划包括不同的阶段

诱导疗法用于快速控制癌症并帮助缓解症状。
通过更多的化疗或骨髓/干细胞移植进行巩固。
长期维持治疗以防止癌症复发。

多发性骨髓瘤的治疗取决于患者是否出现症状和患者的整体健康状况。无症状骨髓瘤患者不需要立即治疗，可由医生通过检查密切监测病情；经有效的诱导治疗后应将 ASCT 作为首选。

目前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的 3 药联合方案为。NCCN推荐：对于符合 HCT 条件的患者，首选的主要治疗选择包括硼替佐米/来那度胺/地塞米松和硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松。患者不要盲目选择治疗方式，应与医生团队沟通，确定最佳治疗计划。如果对当前的治疗方式有疑惑，小编也建议大家可以再征求第二专家诊疗意见。科学抗癌，通过消除骨髓瘤细胞，控制肿瘤生长，控制疼痛，患者也可以过上积极的生活。