分析揭示了R/RCLL中BTK抑制剂耐药机制

分析揭示了R/RCLL中BTK抑制剂耐药机制

新的发现表明，在共价和一些非共价伯顿酪氨酸激酶抑制剂中看到的基因组逃逸机制可能是复发/难治性慢性淋巴细胞白血病耐药性的原因。——赴美就医

根据发表在《新英格兰医学杂志》上的基因组分析结果，靶标布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）突变和下游PLCγ2突变可能导致BTK抑制逃脱的患者出现非共价BTK抑制剂耐药性。——赴美就医

在CLL患者群体（n=55）中，确定了9名在用pirtobrutinib（LOXO-305）治疗后获得遗传耐药机制的患者。突变（包括BTKV416L、A428D、M437R、T474I和L528W）均在BTK结构域中发现，并且与对共价和特异性非共价BTK抑制剂的耐药性相关。此外，在所有9名患者中都发现了BTK或PLCγ2突变。即使继续非共价BTK抑制剂治疗，也观察到反映B细胞受体信号传导的转录激活。——赴美就医

"总体而言，非共价BTK抑制剂的开发代表了CLL和其他B细胞癌患者的有希望的治疗进展，这些患者以前用共价BTK抑制剂治疗过。我们已经确定了一系列遗传机制，用于获得对这种新型药物的抗性。需要对较大的样本进行更多分析，以表征这些遗传事件的频率以及它们将如何影响治疗方案，"研究人员写道。——赴美就医

作为开放标签1/2期BRUIN研究（NCT03740529）的一部分，研究人员在治疗前和疾病进展时从正在接受pirtobrutinib治疗的复发/难治性CLL患者中采集外周血样本。在试验的1期部分，pirtobrutinib以标准剂量递增的方式在28天的周期内给药。在第二阶段，患者每天一次接受推荐的2期剂量200mg。为了有资格参加试验，患者需要接受2种先前的治疗。——赴美就医

截至数据截止时，12名患者在疾病进展后停止治疗，38名患者继续接受治疗，5名患者因其他原因停止治疗。在因进展性疾病而停药的人群中，1名原发性难治性疾病患者由于治疗暴露时间短而被排除在耐药性分析之外。此外，另外2名治疗后没有标本的进行性疾病患者被排除在外。——赴美就医

在2名经历疾病进展的患者中，研究人员在C481残基外的BTK激酶结构域中发现了在治疗前未观察到的突变。除V416L和M437R外，在2名患者的T4741和4名患者的L528W中也观察到获得性突变。一名患者在进展时发现T474I和L528W突变。——赴美就医

共有7例患者出现获得性非BTKC481突变，2例患者具有治疗前发现的持久性PLCγ2突变。在人群中治疗期间没有出现新的C481突变。此外，在进展者中未发现其他复发性突变或拷贝数改变。——赴美就医