出国看病资讯转移性尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂和靶向治疗策略

  • 2022-03-17 13:58:33

出国看病资讯转移性尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂和靶向治疗策略


医学博士Daniel P. Petrylak回顾了转移性尿路上皮癌的当前全身治疗治疗范例。



在由医师教育资源®有限责任公司(PER®)主办的第15届年度跨学科前列腺癌和其他泌尿生殖系统恶性肿瘤期间®,医学博士Daniel P. Petrylak回顾了转移性尿路上皮癌患者的多种批准治疗方案以及目前正在开发的其他有前途的药物和组合。——出国看病


首先,Petrylak是康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学癌症中心的医学和泌尿外科教授,也是癌症信号网络的Coleader,他评估了转移性尿路上皮癌的当前治疗模式。该武器包括 2 种免疫检查点抑制剂 atezolizumab (Tecentriq) 和 pembrolizumab (Keytruda),它们被批准用于对没有资格获得顺铂的转移性疾病患者的一线治疗。另外三种被批准用于以前接受过铂类化疗的患者:nivolumab(Opdivo),avelumab(Bavencio)和pembrolizumab。——出国看病


"Atezolizumab和durvalumab [Imfinzi]已被自愿从[二线治疗方案]列表中删除,"Petrylak说,并分别引用了罗氏和阿斯利康2021年撤回的适应症。阿替利珠单抗的适应证在未能显示出与标准治疗化疗相比有明显改善后被撤回,缺少IMvigor211试验的主要终点(NCT02302807)。2"与化疗相比,Durvalumab在随机试验中的表现也不好,"Petrylak说,引用了3期多瑙河试验(NCT02516241)的数据。——出国看病


在讨论治疗决定时,Petrylak指出,与在3期KEYNOTE-361(NCT02853305)和3期IMVIGOR-130(NCT02807636)试验的单一治疗组中接受化疗的患者相比,PD-L1表达低的患者的生存获益降低。Petrylak认为,PD-L1表达低的患者应接受基于卡铂的化疗,而PD-L1表达高的患者应接受pembrolizumab或atezolizumab。——出国看病


"突变负担与检查点抑制剂的反应有关,"Petrylak说。"遗传不稳定的癌细胞可能看起来对免疫系统来说是陌生的,并产生T细胞可以识别的明显蛋白质,并且可以被攻击并被视为外来的。癌细胞可以通过表达PD-L1来逃避免疫攻击。——出国看病


在一线化疗(顺铂或卡铂联合吉西他滨)治疗后,Petrylak指出,使用阿维单抗的开关维持方法是首选的治疗选择。来自 3 期 JAVELIN 膀胱 100 研究 (NCT02603432) 的数据显示,与单独使用 BSC 相比,在维持治疗环境中给予的 avelumab 加最佳支持性治疗 (BSC) 产生了良好的反应。——出国看病


"我称之为'1.5线',这是初始化疗后的维持疗法,"Petrylak说。调查人员为每个手臂随机分配350个;avelumab组的189名患者患有PD-L1阳性疾病,而BSC组为169名患者。


在PD-L1阳性人群中接受阿维单抗治疗的患者中,中位OS不可估量(NE;95%CI,20.3-NE),而单独接受BSC的患者为17.1个月(95%CI,13.5-23.7)。与一线治疗不同,在总体人群中,在阿维单抗组接受治疗的患者的中位无进展生存期(PFS)为3.7个月(95% CI,3.5-5.5),而BSC单独组的中位无进展生存期(95%CI,1.9-2.7)为2.0个月。12个月的预可行性研究率分别为30%和13%。——出国看病


"我们在PD-L1阳性人群中[生存]有更明显的差异,"Petrylak指出。"为什么我们看到维持治疗与[治疗]前检查点抑制剂的这种差异,我们没有看到联合治疗显示出生存率的改善?它可能与化疗可能诱导的肿瘤环境或细胞外基质的变化有关。——出国看病


尽管阿维单抗在这种情况下取得了成功,但一项随机 2 期试验 (NCT02500121) 的结果表明,pembrolizumab 不能提供与维持治疗相同的生存获益。尽管接受培姆单抗治疗的转移性尿路上皮癌患者的中位PFS高于接受安慰剂的患者(分别为5.4个月和3.0个月),但OS获益没有显着改善(分别为22个月和18.7个月)。——出国看病


靶向治疗被证明是有效的


Petrylak说,FGFR突变已成为转移性尿路上皮癌感兴趣的目标,因为过度表达与膀胱癌有关。他指出,在高达20%的转移性尿路上皮癌患者中检测到FGFR3表达。2019年,FDA加速批准FGFR抑制剂erdafitinib(Balversa)用于治疗在化疗期间或化疗后进展的FGFR2或FGFR3改变的转移性膀胱癌患者。——出国看病


在2期BLC2001研究(NCT02365597)中,化疗后进展或顺铂不合格的埃达非替尼(n = 99)治疗的转移性尿路上皮癌患者的总体反应率(ORR)为40.4%(95%CI,30.7%-50.1%)。那些接受过先前免疫治疗(n = 22)的人的ORR为59%。接受厄达非替尼治疗的患者也看到了生存获益:中位PFS为5.5个月(95%CI,4.2-6.0),中位OS为13.8个月(95%CI,9.8-NE)。——出国看病


"[这些结果]令人印象深刻,"Petrylak说。"这种药物有毒性,必须加以管理。[然而],没有4级或5级治疗相关的不良事件。——出国看病


其他研究性 FGFR 抑制剂正在转移性尿路上皮癌中进行评估,包括 1 期试验中的因格拉替尼 (Truseltiq) (NCT01004224) 和 2/3 期 FORT 试验 (NCT03410693) 中的罗加拉替尼。——出国看病


在infigratinib的1期试验的可用数据中,该药物显示出作为单药治疗的有希望的活性。接受infigratinib作为一线治疗(n = 13)的患者的ORR为30.8%(95%CI,9.1%-61.4%),在二线接受ORR(n = 54)的患者的ORR为42.6%(95%CI,29.2%-56.8%)。在未接受治疗的人群中,中位PFS为3.65个月(95%CI,0.95-7.43),在二线治疗人群中为3.75个月(95%CI,3.09-5.42)。——出国看病


在后来的治疗路线中,Petrylak将注意力转向了抗体 - 药物偶联物(ADC)。Enfortumab vedotin-ejfv(Padcev)是一种ADC,旨在靶向凝集素-4,其在大约90%的尿路上皮癌细胞中表达。在 2 期 EV-201 试验 (NCT03219333) 中,研究者评估了 enfortumab vedotin 在转移性尿路上皮癌中的单药治疗,并在 1/2 期 EV-103 试验 (NCT03288545) 中与 pembrolizumab 联合使用。——出国看病


在EV-201中,接受恩福单抗维多汀的患者的ORR为44%(n = 110;95%CI,35.1%-53.2%),其中12%达到完全缓解(CR)。中位PFS为5.8个月(95%CI 4.9-7.5),中位OS为11.7个月(95%CI,9.1-未达到[NR])。Petrylak指出,在所有亚组中都观察到反应,包括上尿道原发性肿瘤部位(ORR,61%),肝转移(ORR,48%)的患者,以及对先前的PD-1 / PD-L1抑制剂无反应的患者(ORR,48%)。——出国看病


在EV-103中,接受恩福单抗维多汀加pembrolizumab(n = 45)治疗的患者的ORR为73.3%(95%CI,58.1%-85.4%),包括15.6%的CR患者,无论PD-L1表达水平如何。中位OS为26.1个月(95%CI,15.7 -NR),中位随访时间为24.9个月。——出国看病


"这可能是我们在任何联合疗法中看到的最令人印象深刻的数据,"Petrylak说。"这些[数据]需要进一步确认;目前正在进行随机试验,研究这种新辅助治疗的组合,以及与顺铂或卡铂为基础的化疗相比的这种组合。——出国看病


随后,来自3期EV-301试验(NCT03474107)的数据支持FDA批准enfortumab vedotin作为转移性尿路上皮癌患者的二线治疗。11接受enfortumab vedotin(n = 310)的患者的中位OS为12.88个月(95%CI,10.58-15.21),而接受化疗的患者为8.97个月。enforutmab vedotin的6个月和12个月OS率分别为77.9%(95%CI,72.74%-82.25%)和51.5%(95%CI,44.63%-58.03%)。在接受化疗的患者中,6个月和12个月的OS率为69.5%(95%CI,63.85%-74.38%)和39.2%(95%CI,32.60%-45.64%)。——出国看病


此外,在可评估的缓解人群中,接受enfortumab vedotin(n = 288)的患者的ORR为40.6%(95%CI,34.90%-46.54%),而接受化疗的患者的ORR为17.9%(95%CI,13.71%-22.76%)(n = 296)。疾病控制率分别为71.9%(95%CI,66.30%~76.99%)和53.4%(95%CI,47.52%~59.17%)。——出国看病


另一种ADC,sacituzumab govitecan-hziy(Trodelvy),在2期TROPHY U-01试验(NCT03547973)中显示作为转移性尿路上皮癌患者的二线治疗选择的有效性。"Sacituzumab govitecan加速了在接受先前治疗的患者中的批准,"Petrylak说。——出国看病


先前化疗和抗PD-1 / PD-L1疗法后用sacituzumab govitecan(n = 113)治疗后进展的患者的ORR为27.4%(95%CI,19.5%-36.6%),包括6个CR。中位PFS为5.4个月(95%CI,3.5-7.2),中位OS为10.9个月(95%CI,9.0-13.8)。13Perylak最后指出,该领域的未来方向包括继续评估检查点抑制与靶向治疗的组合。——出国看病


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