开发新的胃癌模型：鉴定胃癌干细胞

开发新的胃癌模型：鉴定胃癌干细胞

研究人员已经成功地建立了一种小鼠模型，该模型可以发展出与晚期人类胃癌非常相似的胃癌。使用该模型，他们发现了胃癌干细胞，即Lgr5+胃癌细胞，对癌症的发展，维持和转移至关重要。该研究提供了一个实验系统，可以对高度恶性胃癌进行详细分析，并有望导致开发针对晚期人类胃癌的突破性治疗方法。

在日本，每年约有100万人新诊断出患有癌症。胃癌是癌症死亡的第三大原因，每年有超过40，000名日本人死于胃癌。使用抗癌药物的化疗用于晚期胃癌，但仍然没有完全有效的治疗方法。一个原因是没有小鼠模型可以在体内重现人类胃癌的发展和恶性转化。因此，即使是现在，胃癌发展和恶性转化的机制也尚未得到充分了解，恶性胃癌的有效治疗方法尚未确定。

最近，癌症干细胞的存在被认为是恶性癌症表现出耐药性的原因之一。癌症干细胞具有多能和自我更新能力。即使周围的癌细胞在化疗后消失，干细胞也会存活，再生癌细胞，并导致癌症复发。然而，到目前为止，癌症干细胞的存在尚未明确确定，因此尚未对胃癌干细胞进行详细分析。

因此，为了开发恶性胃癌的有效治疗方法，必须通过建立与人胃癌密切相关的小鼠模型来阐明引起体内侵袭和转移的恶性肿瘤机制，同时考虑到胃癌组织中存在的胃癌干细胞的特征，包括它们与周围微环境的相互作用。

本研究由金泽大学癌症研究所上皮干细胞生物学系的科学家和新加坡A*Star的科学家组成的国际研究小组进行。研究小组新建立了Cldn18-IRES-CreERT2小鼠，可以在胃上皮中选择性地诱导突变。通过将这些与可以诱导WNT信号基因和RAS信号基因或Trp53基因突变的小鼠杂交（如TCGA胃癌数据库中所报道的那样），该团队成功地开发了一种新的胃癌小鼠模型，可以重现人类转移性胃癌。

通过详细比较和分析这些小鼠产生的胃癌组织和患者的胃癌组织，证实了在人类晚期胃癌中观察到的特征和基因表达被准确再现。这表明他们新建立的胃癌小鼠模型可以成为胃癌基础和临床前研究的宝贵资源。此外，通过将从小鼠胃癌组织建立的类器官原体移植到小鼠胃中，该团队开发了一种原位移植模型，该模型再现了胃癌的转移过程，并能够以高可重复性进行大规模和快速的分析。

通过使用这些模型的详细分析，研究小组发现，表达Lgr5基因的胃癌细胞，被称为Wnt信号传导的靶基因，在胃癌的发展和进展中起重要作用。此外，通过使用在体内去除Lgr5+胃癌细胞的药物研究Lgr5+胃癌细胞对胃癌转移的贡献，他们揭示了Lgr5+胃癌细胞实际上是胃癌转移所必需的胃癌干细胞。此外，他们已经澄清，通过使用抗癌药物5-氟尿嘧啶与去除Lgr5+胃癌干细胞的组合，可以在体内有效抑制胃癌的进展和转移。

这项研究表明，Lgr5+胃癌干细胞在胃癌的发展、进展和转移中起着重要作用。此外，已经阐明了抗癌药物和胃癌干细胞切除的协同作用可以显着抑制胃癌的进展和转移。结果表明，对于开发一种靶向Lgr5+胃癌细胞的治疗方法具有重要的临床意义，Lgr5+胃癌细胞也存在于人胃癌组织中。此外，该团队建立的新胃癌小鼠模型可能适用于阐明胃癌发展，进展和转移的机制，新的诊断和治疗药物的筛选以及临床前研究。进一步的研究可以通过靶向胃癌干细胞来开发转移性胃癌的有效治疗方法。