CAR-NKT细胞疗法可导致小儿神经母细胞瘤完全缓解

  • 2021-05-17 15:13:32

近日在2021年美国基因与细胞疗法学会年会上公布的一项首次人类第一阶段试验(NCT03294954)的数据研究发现,共表达GD2和白介素(IL)-15的CAR天然杀伤T细胞(NKT)可以在IV期复发/难治性神经母细胞瘤患者体内安全的扩增和定位于转移部位。在接受治疗的11位患者中,有2位达到部分缓解,其中1位接受第二次CAR-NKT细胞输注后已完全缓解(CR)。此外,有4例患者病情稳定,有5例疾病进展。

CAR T细胞疗法已在多种淋巴恶性肿瘤中显示出良好的临床效果,这种新的治疗方式已经改变了许多患有这些癌症的患者的治疗标准。然而,就实体瘤的治疗而言,此类疗法效果仍然有限。研究人员发现某些特定的淋巴细胞亚群对实体瘤的抗肿瘤特性可能比一般的αβT细胞的整体扩张更好,NKT细胞就是这样的一个子集。

NKT以依赖于趋化因子的方式以依赖CCL2 / CCL20的方式运输到实体瘤,特别是神经母细胞瘤。一旦到达肿瘤部位,NKT就会通过CD1d / iTCR相互作用靶向肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)。CD1d在TAM上表达。通过这种间接机制,使得NKTs在神经母细胞瘤组织中的浸润与改善预后相关。此外,临床前数据表明,用表达GD2的CAR工程改造的NKT可以通过破坏支持肿瘤的TAM直接或间接靶向肿瘤细胞。这已在神经母细胞瘤模型中显示。

这些结果为开展人类第一个1期研究提供了理由,该研究旨在检查表达优化的GD2-CAR和IL-15的基因工程NKT细胞,以治疗自体环境中复发/难治性神经母细胞瘤的儿童。加入IL-15,是因为这种细胞因子可以增强扩展持久性,并因此在临床前环境中增强NKT的抗肿瘤特性。”

该研究采用3 + 3剂量递增设计,以4种剂量水平对患者进行治疗:剂量水平1为3 x 106,剂量水平2为1 x 107,剂量水平3为3 x 10 7,以及剂量1 x 10 8的4级。另外,给与一个标准的淋巴细胞清除方案,这包括环磷酰胺,剂量为500毫克/m2给出2天-4,-3,和-2,和静脉内氟达拉滨,剂量为30毫克/米2天-4 -3,然后输注细胞。

在第0天,患者接受了CAR-NKT细胞输注,并在门诊环境中每周进行评估。输注后第2周,对患者进行活检,第4周,对患者进行影像学检查和对治疗的反应评估。

该研究的主要终点是安全性,而其他临床终点包括CAR-NKT细胞的持久性和转运以及抗肿瘤反应。

到目前为止,在该研究中招募和治疗的11位患者中,中位年龄为7岁(范围2至12岁),所有患者均患有复发/难治性高危IV期神经母细胞瘤。此外,所有患者均能够接受全部规定的淋巴清除方案和全部CAR-NKT细胞输注。

结构显示,CAR-NKT输注后的前28天未观察到剂量限制性毒性。大多数报告的3级或4级不良反应(AEs)是血液学的,这与接受环磷酰胺/氟达拉滨淋巴清除疗法的患者一致。最常见的4级AE包括中性粒细胞减少症(n = 10/11),淋巴细胞减少症(n = 6/11),白细胞减少症(n = 6/11)和血小板减少症(n = 2/11)。

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