HSCT后aGVHD发病率可在伊托珠单抗治疗后降低

HSCT后aGVHD发病率可在伊托珠单抗治疗后降低

接受造血干细胞移植的患者在接受伊托珠单抗治疗后，结局似乎有所改善，急性移植物抗宿主病的发病率降低。

根据2021年美国血液学会年会上提供的数据，用伊托珠单抗治疗似乎不仅减少了宿主T细胞对供体移植物的反应，而且还似乎降低了造血干细胞移植（HSCT）后急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发病率，并改善了患者的预后。

结果表明，itolizumab用于阻断CD6（一种主要在T细胞上表达的共刺激受体）与活化的白细胞粘附分子之间的接合。还发现该药通过切割事件诱导CD6的抗原调节。该事件需要丝氨酸蛋白酶的膜迁移率，与单核细胞和自然杀伤（NK）细胞的细胞间接触以及Fc受体的功能结合。

众所周知，细胞表面CD6的损失导致T细胞对T细胞受体介导的刺激和同种异体活性的反应降低。同种异体活性T细胞是aGVHD的主要驱动因素，aGVHD是一种与HSCT相关的严重毒性。在体外，itolizumab产生的T细胞反应迟钝，对不匹配的无亲缘供体的刺激同种异体活性较低。此外，在没有抗体治疗的情况下，CD6-低细胞对刺激的反应低于CD6-高细胞，这表明表面CD6的损失足以产生在炎症条件下对刺激反应低的细胞。

"这进一步验证了CD6成为治疗gVHD的治疗靶点的潜力，并且itolizumab是缓解疾病病理学的有效治疗方法，"Equillium，Inc.的研究作者DalenaChu，MS在海报展示中写道。

众所周知，CD6与ALCAM结合，以促进突触形成，T细胞活化和迁移到组织中。先前研究的数据显示，CD6在HSCT后不久重建T细胞时表达，移植前CD6阳性供体细胞的离体消耗降低了aGVHD的发生率。

Itolizumab是一种人源化抗CD6单克隆抗体，可阻断CD6和ALCAM之间的参与以减少T细胞刺激。会议分享的本研究目标是进一步表征使用伊托珠单抗的CD6损失机制，并了解CD6损失的功能结局。

其他发现表明，单核细胞是伊托珠单抗诱导的CD6切割所必需的。研究人员从PBMC中分离出T细胞，单核细胞，NK细胞和B细胞，然后在单核细胞，NK细胞或B细胞存在的情况下用itolizumab或同种型处理T细胞。仅当单核细胞存在时，T细胞上才观察到CD6丢失，尽管当NK细胞存在时，在较小程度上检测到丢失。

研究人员还在单核细胞数量增加的情况下用伊托珠单抗或同种型处理T细胞。在具有增加单核细胞数量的富集T细胞上注意到由itolizumab诱导的CD6调节，并且注意到增加的单核细胞数量与CD6的更大损失有关。

此外，需要细胞间收缩以诱导ID6与伊托珠单抗的切割。使用磁性负选从PBMC富集T细胞和单核细胞后，将它们接种在0.4μm转孔室中。随后，使用流式细胞术评估来自下腔室的细胞，以测量T细胞上CD6的表面水平。结果表明，只有当T细胞和单核细胞物理相遇时，才会观察到损失。

PBMC还在伊托珠单抗之前用Fc受体阻断抗体预处理30分钟。结果显示，阻断CD64或FcyRI导致CD6裂解显着减少，表明伊托珠单抗与FcyRI的功能结合先于CD6裂解。此外，研究人员发现，通过将N-聚糖从抗体中取出，Fc结合的能力降低。此外，尽管发现伊托珠单抗的去糖基化变体在与伊托珠单抗相同的浓度下施用时可诱导表面细胞上的CD6损失，但发现其疗效较低。

此外，发现伊托珠单抗可以减少CD4阳性应答细胞的增殖。具体而言，它使幼稚CD4阳性细胞的频率增加了约50%，并将效应记忆CD4阳性细胞的频率降低了约18.6%。用该药治疗还降低了反应细胞的活化和增殖水平。