扎尼达他单抗加化疗在HER2+乳腺癌中产生有希望的抗肿瘤活性

  • 2021-12-10 16:32:10

扎尼达他单抗加化疗在HER2+乳腺癌中产生有希望的抗肿瘤活性


扎尼达单抗和单药化疗可能在既往接受过HER2阳性乳腺癌的患者群体中占有一席之地。

出国看病资讯获悉,根据2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会期间介绍的1期ZWI-ZW25-101试验(NCT02892123)第三部分的研究结果,双特异性抗体扎尼达他单抗和化疗的组合在经过大量预处理的HER2阳性乳腺癌患者中产生了有希望的抗肿瘤活性和阳性安全性。

在中位随访7.1个月时,在化疗中加入扎尼达他单抗导致22名患者的客观缓解率(cORR)为36.4%(95%CI,13.9%-54.9%)。当与长春瑞滨,卡培他滨或紫杉醇特异性配对时,ORRs分别为27.3%(95%CI,6.0%-61.0%),42.9%(95%CI,9.9%-81.6%)和50.0%(95%CI,6.8%-93.2%)。


22例患者临床获益率(CBR)为54.5%(95%CI,32.2%~75.6%),疾病控制率(DCR)为86.4%(95%CI,65.1%~97.1%),缓解持续时间(DOR)为1.6个月至22.1个月以上。中位无进展生存期(PFS)为7.3个月。


"这些数据支持进一步研究zanidatamab加单药化疗作为治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的新型治疗选择,经过3行或更多先前治疗后,"主要研究作者PhilippeL.Bedard,医学博士,FRCPC,玛格丽特公主癌症中心及其同事,在数据海报中写道。


当晚期HER2阳性乳腺癌患者使用其他可用的HER2靶向药物进展时,他们通常接受由HER2靶向单克隆抗体(如曲妥珠单抗(赫赛汀))和1种化疗药物组成的方案。然而,这种方法已被证明可产生小于25%的ORR,中位PFS短于6个月,中位总生存期(OS)小于2年。


人源化、双特异性免疫球蛋白G同种型1样抗体zanidatamab针对HER2的并列塔姆布拉内结构域和二聚化结构域。该药物的独特结合特性导致受体聚集,内化和下调;这也导致生长因子依赖性和独立癌细胞增殖的抑制,抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用以及补体依赖性细胞毒性。


单药扎尼达他单抗已被证明具有良好的耐受性,并在转移性HER2阳性乳腺癌患者以及胃食管腺癌和胆道癌等表达HER2的疾病患者中产生持久的反应。


对于在2021年SABCS上提出的正在进行的1期试验的第3部分,研究人员检查了双特异性抗体与化疗联合化疗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和活性。


为了符合入组资格,患者需要患有不可切除的,局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌,并且先前已接受HER2靶向治疗,如曲妥珠单抗,阿多-曲妥珠单抗依坦辛和pertuzumab(Perjeta)。患者还需要ECOG体力状态为0或1。那些脑转移稳定的人被允许。


患者在28天的治疗周期内接受20mg/kg的zanidatamab每2周加长春瑞滨;扎尼达单抗20mg/kg,每2周一次或30mg/kg,每3周加卡培他滨,治疗周期为28天或21天;或扎尼达他单抗,剂量为每20mg/kg,每2周加紫杉醇,治疗周期为28天。


治疗一直持续到进行性疾病,难以忍受的毒性或达到其他停药标准。停止化疗的患者能够继续接受扎尼达他单抗单药治疗。


试验的主要终点是安全性,重要的次要终点是ORR、CBR、DCR、DOR和PFS。


在参加试验第3部分的24名患者中,中位年龄为55岁(范围为37-72岁),均为女性,一半ECOG表现状态为0,其余患者为1。所有患者均为HER2阳性,42%为激素受体阳性,42%为阴性。38%的患者既往有脑转移史。


在转移性环境中接受的既往全身方案的中位数为2.0(范围,0-6)。先前接受的HER2靶向治疗包括曲妥珠单抗(96%),T-DM1(96%),帕妥珠单抗(96%),拉帕替尼(Tykerb;21%),奈拉替尼(Nerlynx;8%),tucatinib(Tukysa)/安慰剂(8%),margetuximab-cmkb(Margenza;4%)和tucatinib(4%)。


调查结果于2021年10月12日从未锁定的数据库中提取。在参加试验的24名患者中,42%(n=10)仍在接受治疗。54%的患者(n=13)因进行性疾病而停止治疗,1名患者因治疗相关的3级腹泻而停止治疗。


其他数据显示,在接受扎尼达他单抗加长春瑞滨的患者中,CBR为27.3%,DCR为81.8%,DOR范围为1.6个月至3.7个月。在接受双特异性抗体加卡培他滨的患者亚群中,CBR为85.7%,DCR为100.0%,DOR范围为3.6个月~16.7个月以上。在接受扎尼达他单抗加紫杉醇治疗的患者中,CBR为75.0%,DCR为75.0%,DOR范围为18.4个月至22.1个月以上。


在将前6名患者纳入每个队列后,安全监测委员会正式评估了安全性。在接受扎尼达他单抗加长春瑞滨的前6名患者中,2名患者需要减少化疗剂量,因为周期1中嗜中性粒细胞计数降低3/4级。


因此,委员会建议将长春瑞滨的剂量从连续每周给药调整为在28天周期的第1天和第15天给药。在剂量调整后,该队列中的6名患者中有1名在第1天15周经历了4级中性粒细胞计数下降。


百分之八的患者(n=2)报告了3种严重毒性,尽管这些影响都没有被确定与研究治疗有关。一名患者出现上呼吸道感染和肺炎,另一名患者有胸腔积液。


总的来说,在24名患者中,92%的患者报告了任何级别的治疗相关不良反应(TRAE),54%的患者报告了3级或更高的TRAE。值得注意的是,没有报告与治疗相关的严重AE。8%的患者经历过导致治疗停止的TRAEs(任何等级,n=1;3级或更高,n=1)。


使用扎尼达他单抗加单药化疗最有经验的TRAEs是腹泻(任何等级,71%;3级或更高,8%),恶心(33%;0%),口腔炎(29%;0%),疲劳(25%;0%),疲劳(25%;0%),周围神经病变(25%;4%),掌底红细胞感觉障碍(25%;0%),中性粒细胞计数减少(25%;25%)和中性粒细胞减少(17%;13%)。

特别感兴趣的AE包括感染相关反应(13%;0%),心脏事件(8%;0%)和肺炎(4%;0%)。



"腹泻是跨方案观察到的最常见的TRAE,并且是可控的,大多数[>90%]是低等级的,"研究作者写道。"很少观察到与输液相关的反应或心脏事件,[并且]这些[都没有]严重[3级或更高]。


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