曲妥珠单抗Deruxtecan降低HER2阳性晚期胃癌和GEJ癌的死亡风险

曲妥珠单抗Deruxtecan降低HER2阳性晚期胃癌和GEJ癌的死亡风险

当给予fam-trastuzumab deruxtecan-nxki治疗HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌时，患者的总生存率有所改善。

根据2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会的一篇演讲，与HER2阳性胃癌或胃食管连接（GEJ）腺癌的化疗相比，2期DESTINY-Gastric01试验（NCT03329690）的更新结果显示，当患者接受fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）治疗时，死亡风险降低了40%。

曲妥珠单抗德鲁斯特坎的最新中位总生存期（OS）仍为12.5个月（95%CI，10.3-15.2），而化疗为8.9个月（95%CI，6.4-10.4）。

"在初步分析后继续进行随访，与HER2阳性晚期胃癌或GEJ癌症的标准化疗相比，曲妥珠单抗deruxtecan显示出临床上有意义的OS益处和临床相关的改善，"主要研究作者Kensei Yamaguchi，日本东京日本癌症研究基金会癌症研究所医院，在会议期间的一次演讲中说。

2021年1月，FDA批准曲妥珠单抗deruxtecan用于治疗既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌成年患者。

该监管决定基于2期DESTINY-Gastric01研究的主要发现，该研究显示，曲妥珠单抗德鲁斯特坎的中位OS为12.5个月（95%CI，9.6-14.3），而伊立替康或紫杉醇的中位OS为12.5个月（95%CI，6.9-10.7），这些患者在曲妥珠单抗治疗后进展。

DESTINY-Gastric01是一项开放标签，多中心，随机的2期研究。研究人员评估了曲妥珠单抗 deruxtecan 与医生对表达 HER2 的晚期胃癌或 GEJ 腺癌患者的标准化疗选择，这些患者之前接受过至少 2 种治疗方案，包括氟嘧啶（一种铂类药物）和曲妥珠单抗或批准的生物仿制药。

患有或怀疑患有间质性肺病（ILD）或肺炎的患者，或接受过类固醇治疗的非感染性ILD或肺炎病史的患者被排除在入组之外。

共有188名患者以2：1的比例随机接受曲妥珠单抗，每3周接受曲妥珠单抗deruxtecan或伊立替康或紫杉醇化疗。86%的参与者接受了先前的紫杉烷，71%的参与者接受了ramucirumab（Cyramza），31%接受了先前的PD-1 / PD-L1抑制剂。

按国家、ECOG 绩效状态和 HER2 状态划分的分层因素。

该试验的主要终点是每篇独立中心评价（ICR）的客观缓解率（ORR），而次要终点包括OS、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期、确诊ORR和安全性。

OS的数据截止日期为2020年6月3日，中位随访时间为18.5个月。

中位年龄为65.5岁（范围为28.0-82.0），24.1%的患者为女性，大多数患者来自日本（79.9%）。49%的患者ECOG表现为0，患者有肠道组织学（66.3%），弥漫性（25.7%）或其他（8.1%）。四分之三的患者（76.3%）有HER2表达，87.6%的患者以胃/GEJ为主要部位。患者的肿瘤小于5厘米（46.2%），5至10厘米（31.8%），至少10厘米（14.9%）或缺失（12.1%）。

患者接受过2种（57.1%），3种（28.1%）或至少4种（14.9%）的全身性治疗，其中包括曲妥珠单抗（100%），拉莫西单抗（70.7%），紫杉烷（86.4%），伊立替康或其他拓扑异构酶I抑制剂（7.3%）或免疫检查点抑制剂（31.3%）。曲妥珠单抗 deruxtecan 组的患者接受 4 种或更多先前治疗的可能性是其两倍多（20.0% vs 9.7%）。

随访时间较长的其他数据显示，曲妥珠单抗德uxtecan和化疗的ORR分别为51.3%（95%CI，41.9%-60.5%）和14.3%（95%CI，6.4%-26.2%），曲妥珠单抗德鲁斯特坎和化疗分别为统计学显着差异。在曲妥珠单抗德鲁斯特坎组，这包括9.2%的完全缓解（CR）率和42.0%的部分缓解（PR）率;稳定病（SD）率为35.3%，进展性疾病（PD）率为11.8%。两名患者（1.7%）对反应没有可评估性。

曲妥珠单抗 deruxtecan 确诊的 ORR 为 42.0%（95% CI，33.0%-51.4%），化疗后为 12.5%（95% CI，5.2%-24.1%）。在曲妥珠单抗deruxtecan组，CR和PR率分别为8.4%和33.6%;SD和PD率分别为43.7%和11.8%。三名患者（2.5%）对反应没有可评估性。

曲妥珠单抗-德鲁斯特坎确诊的疾病控制率为85.7%（95%CI，78.1%~91.5%），而化疗的控制率为62.5%（95%CI，48.5%~75.1%）。确诊的中位DOR分别为12.5个月（95%CI，5.6-非可评估）和3.9个月（95%CI，3.0-4.9）。两组之间的中位反应时间相似，曲妥珠单抗 deruxtecan 为 1.5 个月（95% CI，1.4-1.7），化疗后为 1.6 个月（95% CI，1.3-1.7）。

"该演示表明，与接受化疗的大约一半患者相比，大多数接受[曲妥珠单抗deruxtecan]的患者的肿瘤大小减小，"Yamaguchi说。

在安全性方面，85.6%的曲妥珠单抗（deruxtecan）患者发生3级或更高的不良事件（AEs），而化疗患者为56.5%。最常见的 AE 级别或更高是中性粒细胞计数降低，其次是贫血和白细胞计数降低（20.8% vs 11.3%）。

16名患者（12.8%）患有与曲妥珠单抗德鲁斯特坎相关的ILD/肺炎，由独立裁决委员会确定。这些发生在1/2级（n = 13），3级（n = 2）和4级（n = 1）的水平。自一次初步分析以来，发生了四起ILD/肺炎事件;1个是1级赛事，其余3个是2级赛事。

在16例ILD/肺炎事件中，首次发病的中位时间为102.5天（范围，36-638）。

一例与治疗相关的肺炎死亡发生在曲妥珠单抗德鲁斯特坎组，这在初步分析中已有报道。化疗组未发生ILD/肺炎事件，也未发生AE相关死亡。

"这项额外的随访提供了进一步的证据表明，曲妥珠单抗deruxtecan是HER2阳性晚期胃癌或GEJ腺癌患者的有效治疗选择，这些患者在2种或更多种先前治疗线后进展，包括曲妥珠单抗，氟嘧啶和铂类药物，"Yamaguchi总结道。

DESTINY-Gastric01试验还有2个针对HER2低人群的探索性队列：HER2和HER2。