科学家重新装备CAR-T细胞，作为抗癌药物的"微药剂"

科学家重新装备CAR-T细胞，作为抗癌药物的"微药剂"

称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞的免疫疗法使用患者自身免疫细胞的基因工程版本来对抗癌症。这些治疗方法为癌症护理注入了活力，特别是对于患有某些类型血癌的人。现在，纪念斯隆凯特琳癌症中心斯隆凯特琳研究所（SKI）的科学家已经开发出新的CART细胞，可以做他们的前辈无法做到的事情：制造药物。

标准发行的CART细胞在实验室中被设计用于识别癌细胞上的特定标志物。当这些CART细胞被送回给患者时，它们会增殖并继续攻击，充当一种"活药"。

尽管它们对治疗血癌很有用，但目前的CART型号存在一些局限性。一个是CART细胞只能杀死含有它们被设计识别的标记物的癌细胞。但是，癌细胞停止制造这种标记物并因此"逃避"治疗的情况并不少见。

第二个问题是CART细胞会变得"疲惫"，甚至被癌细胞本身抑制。最后，现有的CART细胞只能很好地对抗CART细胞容易达到的血癌。对抗肺部或乳房中的致密实体瘤，它们大多无能为力。

为了克服这些障碍，SKI的一组研究人员设计了一种全新的CART细胞，可以充当"微药房"：它可以将有毒的药物有效载荷直接输送到肿瘤，杀死含有癌症标志物的肿瘤细胞以及附近那些没有的癌细胞。更重要的是，工程细胞即使在耗尽后也可以产生药物，并且药物不会被癌症抑制。

"我们称它们为SEAKER细胞，"内科医生兼科学家DavidA.Scheinberg说，他是SKI分子药理学项目的主席，也是实验治疗中心的主任。"SEAKER代表合成酶武装杀伤细胞。这些细胞将免疫细胞的靶向寻求能力与局部产生有效抗癌药物的能力相结合，以获得双重效果。

抗癌分子是SKI化学生物学项目主席DerekTan（Scheinberg博士在该项目上的合作者）在开发抗生素时发现的。这种被称为AMS的分子非常强大，无法直接注射到动物的血液中。

但是，当它仅在肿瘤部位局部产生时，它可以有效地安全地杀死小鼠中的癌细胞。科学家们尚未在人体中测试这项技术。

有关SEAKER平台的详细信息，科学家称该平台适用于癌症和其他疾病，于2021年12月30日发表在《自然化学生物学》杂志上。

独特的药物递送方法

使用CART细胞提供其他治疗剂的想法并不新鲜。几个研究小组已经表明，有可能让它们制造抗体和细胞因子等免疫蛋白。但是让CAR-T细胞产生小分子癌症药物是一个更棘手的前景。

"人类细胞通常不能制造这种类型的化合物，"Tan博士说。

为了找到解决方法，该团队设计了一种聪明的方法。他们将抗癌药物与另一种"掩盖"其功能的化学物质联系起来。然后，他们对T细胞进行了基因工程改造，以制造一种酶，从药物中切割掩蔽分子。

"与小分子药物相比，人类细胞非常善于制造酶，因此CAR-T细胞能够有效地产生酶，"Tan博士补充道。

当药物的非活性版本（称为前体药物）被注射到血液中时，它会在体内循环。CART细胞产生的酶像剪刀一样起作用，在肿瘤部位释放前体药物的活性部分。

科学家们在培养皿和小鼠模型中生长的癌细胞上测试了他们的SEAKER细胞。在这两种情况下，SEAKER细胞在杀死癌细胞方面都比常规CART细胞表现更好。

SKI团队还表明，他们的SEAKER细胞与几种不同的前体药物和几种不同的切割酶一起工作-因此他们将这项技术称为"平台"。

一个风险巨大的赌注，得到了回报

科学家们强调他们研究的"高风险，高回报"性质。

"这是我做过的最疯狂的想法之一，"谭博士说。"我们让它发挥作用非常令人兴奋。

多亏了MSK实验治疗中心和慈善事业的种子资金，他们才能够承担风险，最终将这个想法付诸实践。后来，美国国立卫生研究院（NIH）提供了额外的资金。

Tan博士补充说，这个项目是一个很好的例子，说明MSK对非癌症相关基础科学的追求如何能够产生与癌症相关的新发现。

SEA摆脱癌症和其他疾病

现在科学家们已经证明他们的SEAKER细胞在小鼠中起作用，人们对这种方法很感兴趣。事实上，一家名为CoImmune的公司已经从MSK获得了该技术的许可，用于人体试验开发CART细胞技术。

"有机会更好地了解CART细胞的局限性，并专门设计新的治疗方案，这些方案有可能解决消除肿瘤肿块和毒性的挑战，"CoImmune首席执行官CharlesNicolette博士说。"这种令人兴奋的合作使我们能够评估这种全新的方法，该方法可能为实体瘤患者提供新的治疗选择。

"与CoImmune的合作令人兴奋，因为我们需要一家公司来扩大规模并制造标准化产品，"Scheinberg博士补充道。

SEAKER技术的另一部分吸引力在于它具有多种可能的应用。

"你可以想象它被用于生产药物来对抗其他疾病，如自身免疫性疾病和感染，"Scheinberg博士说。

但就目前而言，MSK研究人员和CoImmune的重点将放在癌症上。Scheinberg博士推测，癌症的临床试验大约需要两到三年的时间。