研究展示了一种靶向增强剂成瘾癌症的新方法

研究展示了一种靶向增强剂成瘾癌症的新方法

虽然研究人员已经确定了几种驱动前列腺癌的基因，但发表在《自然》杂志上的一项新研究揭示了木偶大师控制着这些琴弦。

字符串：致癌基因或癌基因，如雄激素受体，FOXA1，ERG和MYC。

木偶大师：一种称为SWI/SNF的染色质重塑复合物，它控制DNA排列和压实以适合细胞核的方式。这种复合物的一个关键亚基提供能量来解开DNA，以提供对增强子元素的访问，这些增强子元素可以提高癌症驱动基因的表达。

在目前的研究中，密歇根大学健康罗杰尔癌症中心的研究人员证明，SWI/SNF复合物有助于获得癌基因可以结合并驱动癌症下游基因表达的增强子。使这种复合物的亚单位降解会阻挡癌基因，就像切割木偶大师的琴弦一样。

这一发现揭示了一种由不同遗传驱动因素推动的治疗前列腺癌的新方法，这些驱动因素总共占所有前列腺癌的90%以上。

在人类细胞中，DNA紧紧地包裹在组蛋白周围，统称为染色质。这些构成了所有基于DNA的过程的物理屏障。专门的蛋白质机器已经进化出来，消耗能量并调节DNA的物理状态以进行功能激活。这些复合物与称为转录因子的DNA结合调节因子密切合作，以赋予不同的细胞身份和功能。

"这是癌症的第一个证明，阻止染色质的获取可以作为治疗癌症的途径。通过压实这些增强子元件周围的染色质，转录因子被阻断与驱动癌症的增强子元件结合，"研究作者ArulM.Chinnaiyan博士说，他是密歇根转化病理学中心主任和密歇根医学病理学和泌尿外科S.P.Hicks教授。

研究人员研究了几种表达不同癌基因的前列腺癌模型。他们发现阻断SWI/SNF复合物减缓了癌细胞生长并诱导细胞死亡，特别是在FOXA1或雄激素受体驱动的肿瘤中。对良性前列腺细胞没有影响。

在正常发育中，SWI/SNF复合物是必不可少的。"正常细胞可以通过默认水平的基因转录存活，但癌细胞特别沉迷于这些增强子区域。他们需要获得这些增强剂来提升致癌靶标的表达，"Chinnaiyan说。

SWI/SNF复合物的成分在许多癌症中发生突变，但在前列腺癌中很少发生突变。由雄激素受体或FOXA1驱动的前列腺癌对SWI/SNF降解剂比亚基突变的癌症更敏感。

"没有突变，并且只涉及致癌转录因子，前列腺癌细胞对这种降解剂非常敏感，甚至比肺癌更敏感，其中途径的一个组成部分发生了突变，"Chinnaiyan说。"通过禁用这种SWI/SNF复合物，我们看到了对某些癌症的优先活性，并且在正常细胞或正常组织中没有毒性。这对于使用靶向该途径的化合物的临床研究来说是个好兆头。

它还表明，将这种方法用于其他类型的癌症的可能性，这些癌症对致癌转录因子上瘾，包括一些多发性骨髓瘤和其他血癌。

研究人员在印度公司AurigeneDiscoveryTechnologies开发的SWI/SNF降解剂中使用了SWI/SNF降解剂。这些化合物正在为未来的临床试验而开发。

Rogel团队将继续研究这种复合物的生物学，帮助开发针对这种复合物的化合物，并评估其他癌症类型可能对这种方法有反应。对于前列腺癌，他们正在实验室中探索一种使用SWI/SNF降解剂与抗雄激素疗法的联合疗法。这种方法尚未进入临床试验阶段。