黑色素瘤的治疗和反应监测

黑色素瘤的治疗和反应监测

John Kirkwood，医学博士，博士，讨论了使用免疫疗法作为黑色素瘤的治疗选择，包括ctDNA，以及如何正确监测反应。

在最近由CancerNetwork®主办的OncView™计划中，位于宾夕法尼亚州匹兹堡的匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心黑色素瘤中心主任John M. Kirkwood医学博士详细介绍了黑色素瘤患者的免疫治疗和靶向治疗方案以及反应监测。

首先，柯克伍德承认过去50年来黑色素瘤疗法的发展。"这已经成为一种与10年前我们还在进行化疗时截然相反的情况。我们仍在给予化疗组合，这些化疗是有毒的，在这种疾病中没有明显的生存益处，"他说。

黑色素瘤的治疗选择

2011年，出现了用于治疗黑色素瘤患者的第二代检查点抑制剂，根据Kirkwood的说法，这种抑制剂"在第一代[抑制剂]问世后仅几年就出现了。获益率提高了几倍以上，[与][第一代抑制剂]的10%的反应率相比，反应率为30%至40%。

除了单药PD-1抑制剂，如pembrolizumab（Keytruda），这是黑色素瘤的推荐一线治疗选择，或免疫治疗组合，Kirkwood还专注于基于基线特征的治疗选择，即存在BRAF突变。

根据Kirkwood的说法，对于具有BRAF突变的患者，达拉非尼（Tafinlar）和曲美替尼（Mekinist）的BRAF / MEK抑制剂组合在3年内显示出持久的生存益处。"这种益处是过去十年来在晚期和辅助环境中这种疾病进展的真正显着的故事之一，"他说。

再次展望免疫疗法，Kirkwood回顾了2021年6月提出的关于2/3期RELATIVITY-047试验（NCT03470922）中第三代检查点分子抑制LAG-3的数据。该试验显示，与单独使用PD-1抑制剂相比，relatlimab加nivolumab（Opdivo）对先前未治疗或不可切除的晚期黑色素瘤患者有益。

"现在，有了第二代和第三代药物，以及RELATIVITY-047中看到的毒性较小，我们能够为患者提供我们以前认为第一代和第二代药物与这些第二代和第三代免疫疗法相结合无法实现的好处，"Kirkwood解释说。

在决定治疗方案时，Kirkwood强调需要与患者合作，以权衡特定药物的安全性和有效性。"这是一个与患者共同的旅程，我们需要通过所有潜在毒性的描述，所有潜在的益处在[生存]方面，"他描述道。"然后，我们让患者决定他们是否要进行具有潜在显着免疫相关不良事件的非常积极的治疗或单药治疗。

对于免疫治疗，特别是nivolumab和ipilimumab（Yervoy）的组合，Kirkwood专注于转移性黑色素瘤患者的疾病部位。

"ipilimumab和nivolumab的组合已被证明对脑部疾病患者有益，类似于我们在外周非中枢神经系统疾病中看到的益处。这促使我们所有人考虑治疗任何脑部疾病患者的双重疗法，"柯克伍德解释说。

反应监测和结合ctDNA

为了进行监测，Kirkwood强调需要观察患者在继续治疗过程中的毒性。此外，根据
 Kirkwood的说法，意识到炎症和免疫相关治疗效果的潜在生物标志物仍然很重要。

Kirkwood还讨论了反应监测，这可以通过监测血液中的分子特征来有效实现。

"监测肿瘤是我们认为[成功]治疗的重要因素。监测患者疾病反应的真正有前途的方法之一，无论是靶向治疗还是免疫疗法，可能是监测血液中的ctDNA[循环肿瘤DNA]，"Kirkwood解释说。

Kirkwood说，他看到了定期将ctDNA纳入黑色素瘤患者监测的潜力，包括那些患有活动性可测量疾病的患者和那些处于辅助环境中而没有可测量疾病的患者。

在患有活动性可测量疾病的患者中，由于疾病在放射学上是可接近的，因此可以更快地建立相关性，ctDNA允许提供者确认X光片以及CT和PET扫描的结果。然而，Kirkwood解释说，那些在佐剂环境中的人可以从ctDNA监测中获得最大的潜在益处。"如果疾病复发的证据可以监测[用ctDNA，它有可能]表明在复发的一部分患者中需要额外的替代疗法，"他指出。

更重要的是，Kirkwood看到了对没有疾病进展临床证据的患者及早停止治疗的潜力。"有了精确的敏感分子标记，就有可能明智地、理性地解决这个问题，并限制我们给予患者的治疗，"他推测道。

最终，Kirkwood承认ctDNA还有很多未知数，特别是ctDNA水平的变化如何与患者结果（如总体或无进展生存期）相关。"这目前正在研究中，这就是我们需要在前瞻性试验中看到的，"他宣称。

药物假期对结果的影响

为了结束讨论，柯克伍德谈到了药物假期的想法，以及这对接受治疗的患者意味着什么。

具体而言，Kirkwood提到了SWOG S1320试验（NCT02196181），该试验检查了达拉非尼和曲美替尼的间歇性与连续给药。该试验未显示间歇性给药与连续给药相比有显著获益。

"我们试图限制[患者]停止治疗的时间，以减轻我们用达拉非尼和曲美替尼看到的疲劳或发烧症状，"Kirkwood解释说。"然后，我们通常可以在没有剂量衰减的情况下恢复治疗，并在治疗期间携带患者，特别是在我们认为这样做可能具有治愈潜力的辅助环境中。

然而，就其影响而言，柯克伍德仍然认为，当为那些在治疗中挣扎的患者小心翼翼地进行药物治疗时，药物假期仍有一些价值。

"如果药物假期最终重复并且与剂量衰减有关，它可能会[导致我们]失去我们希望从患者正在接受治疗的BRAF抑制剂对中获得的好处。但是，当它明智地完成时，它允许患者在整个规定的治疗期间保持治疗。希望中断，而不是批发，而不是长时间，可能会让患者完成治疗，"柯克伍德说。