弥漫性大B细胞淋巴瘤的前沿治疗

弥漫性大B细胞淋巴瘤的前沿治疗

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，占病例的25%至30%，全世界每年诊断出约150，000名患者。诊断时的中位年龄为66岁，男女比例为1.5：1。高加索人的发病率高于非洲人或亚洲人后裔。虽然DLBCL是NHL的侵袭性亚型，但超过60%的患者使用利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙（R-CHOP）治愈。对DLBCL生物学和分子遗传学的理解的提高完善了疾病分类学，这反映在2016年世界卫生组织（WHO）分类中（表1）。本综述侧重于从头DLBCL的一线治疗，但未另行说明。

表1.2016年世卫组织侵袭性低密度脂质合金分类

目前的诊断标准

DLBCL的明确诊断需要切除或核心活检，并评估形态学、免疫表型和荧光原位杂交。从组织学上讲，存在弥漫性结构模式，通过免疫组织化学（IHC）显示大B细胞片呈CD19、CD20和CD22阳性。其他染色剂（包括CD5、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、MYC、CD30、EBER和Ki67）可提高诊断精度。大约5%-8%的病例与MYC的基因重排以及同时伴有BCL2和/或BCL6重排有关。

后一种病例现在被认为是2016年WHO分类（高级别B细胞淋巴瘤，也称为"双重打击"或"三次打击"淋巴瘤）中的独特实体，并且历史上R-CHOP的结局较差。高达30%的病例通过IHC（称为"双表达物"免疫表型）对MYC（>40%）和BCL2（>50%）进行过表达。后者在世卫组织分类中不是一个独特的实体，在最佳管理方面存在争议。

完整的分期评估包括基线PET/CT成像和骨髓活检。6PET/CT在检测骨髓受累方面的敏感性各不相同（60%-94%），但可能因DLBCL或更常见的是潜在的低级别淋巴瘤而漏诊骨髓受累。如果计划使用基于蒽环类药物的方案，则需要进行超声心动图或多门采集扫描。

分子检测

使用DNA微阵列的基因表达谱分析最初鉴定了2种具有不同起源细胞（COO）的DLBCL分子不同的亚型。生发中心B细胞（GCB）型缺乏生殖后中心分化标志物的表达，而活化的B细胞（ABC）类型来自生殖后中心浆细胞，并显示出增强的B细胞受体信号传导和NF-kB激活。GCB与ABCDLBCL患者的结局不同，R-CHOP后5年无进展生存期（PFS）分别为75%和40%。COO可以使用IHC对CD10，BCL6和MUM1（Hans算法）进行评估，与基因表达谱的一致性为70%至80%。纳米弦等新技术可以比使用石蜡包埋组织的IHC更准确地识别COO。

虽然GCBCOO通常具有良好的预后，但重要的例外包括伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（富含GCBCOO）以及具有双重命中特征的GCBDLBCL。后一类基于104基因模型，显示5年PFS为57%，而没有双重命中特征的人为81%。卢嫩堡联盟的一项研究表明，MYC重排的阴性预后影响主要见于同时存在BCL2和/或BCL6重排的患者以及MYC易位给免疫球蛋白伴侣时。

DLBCL的生物学异质性已经进一步完善，超越了使用全外显子组测序的COO，该测序已经确定了至少6个不同的基因组亚群（表2）。在最近提出的淋巴基因分类中，GCBDLBCL由2个主要基因组亚组组成：EZB（富集EZH2突变/BCL2易位）和ST2（富集SGK1/TET2突变），后者的预后更有利。ABCDLBCL由3个亚组组成：A53（非整倍性/TP53突变），N1（NOTCH1突变）和MCD（MYD88/CD79B突变），与结外疾病（包括中枢神经系统（CNS）受累）有很强的关联。第六个称为BN2的亚组（BCL6易位/NOTCH2突变）包括大多数具有不可分类COO的病例。

表2.DLBCL的分子分类

用于治疗选择的分层

DLBCL的治疗选择因疾病特异性和患者特异性因素而异。虽然R-CHOP是大多数患者的标准骨干，但治疗周期的数量和放疗的作用因疾病阶段和体积而异。从国际预后指数（IPI）获得的评分，以及后利妥昔单抗时代开发的修订后的IPI（R-IPI）和国家综合癌症网络（NCCN）-IPI，将患者分为特定风险组;5年预可行性研究在最低风险和最高风险疾病组中分别为91%和30%。

对于老年患者，总体健康状况的基线老年评估对治疗选择有影响。其他生物学因素，包括GCB与ABCCOO、双表达物免疫表型以及MYC基因重排的存在，也可能对治疗有影响。越来越多的试验集中在基于COO和高风险基因组亚组的新治疗方法上，如下所述。

治疗选择

许多随机试验试图通过加强治疗、增加维持治疗或向R-CHOP骨架添加新药来改善R-CHOP，特别是在ABCDLBCL中（表3）。迄今为止，这些方法都没有显示出优于R-CHOP的方法，可能部分相关包括DLBCL的分子异质性超出COO分类。

此外，由于与中枢病理学审查和严格的实验室标准相关的筛选时间过长，试验中出现的患者选择偏倚通常排除了最迫切需要治疗的最严重患者的入组。事实上，几项研究已经确定诊断到治疗间隔（DTI）较短，少于2至3周（包括一组需要紧急治疗的患者），这是与低PFS和总生存期（OS）相关的重要预后因素。NCCN治疗指南对于局限性非发炎、局限性期笨重、晚期疾病以及老年/体弱患者有所不同，下文将进一步讨论。

表3.挑战DLBCL中R-CHOP的随机3期试验

局限性非肿瘤性疾病

联合治疗方式，3个周期的R-CHOP，然后进行30Gy参与现场放疗（IFRT），长期以来一直是I-II期非发泡性DLBCL的标准方法。该策略基于2期SWOG试验，其4年预可行性研究为88%。

最近的试验还评估了无整合IFRT的简化化疗。3期FLYER试验随机分配了592名I至II期非膨胀DLBCL和IPI0的患者，接受6个周期的R-CHOP（标准组）或4个周期的R-CHOP，然后是2个周期的利妥昔单抗（实验组）。

在中位随访时间为66个月时，3年PFS在两组之间没有统计学差异（93%对96%），证实了R-CHOP的4与6周期的非劣效性。在3期淋巴瘤研究协会（LYSA）LNH-09-1B试验中报告了类似的结果，该试验使用PET适应的方法。共有650例I-II期无膨胀型DLBCL且年龄调整IPI（aaIPI）为0的患者接受了2个周期的R-CHOP，然后进行临时PET扫描。无论中期PET结果如何，标准组的患者都接受了4个额外的R-CHOP周期。在实验组中，中期PET扫描阴性（Deauville评分1-3）的患者接受了2个额外的R-CHOP周期，而中期PET扫描阳性的患者接受了4个额外的周期。在中位随访时间为61个月时，标准组和实验组的3年PFS分别为89%和92%，确立了早期应答者中R-CHOP周期4与6周期的非劣效性。

研究还评估了在临时PET扫描阴性患者中是否可以省略巩固性放疗。LYSA02-03试验（NCT00841945）纳入了334名I至II期非发泡性DLBCL患者，每14天给予4个周期的R-CHOP（R-CHOP-14），然后进行PET扫描。

在达到代谢完全缓解，低风险患者（aaIPI0）被随机分配接受40GyIFRT或不进一步治疗，而aaIPI≥1的患者接受2个额外的R-CHOP周期，有或没有40GyIFRT。在中位随访时间为64个月时，5年PFS在联合或不联合整合IFRT治疗的患者中没有显着差异。国家临床试验网络S1001试验（NCT01359592）纳入了128名I至II期非发泡性DLBCL患者，他们接受了3个周期的R-CHOP治疗，然后进行临时PET扫描。

共有89%的患者达到代谢CR（Deauville评分1-3），并接受了1个额外的R-CHOP周期，而中期PET阳性患者接受了36GyIFRT，其次是ibritumomabtiuxetan（Zevalin）。在中位随访59个月时，中期PET阴性患者在R-CHOP4个周期后5年PFS为89%。总的来说，这些研究表明，在达到早期代谢CR的有限期非肺病患者中，化疗可以安全地缩写，并且省略放疗（表4）。

表4.有限阶段DLBCL的选定试验

局限期非膨胀性疾病

在不同的研究中，大块疾病被不同地定义为最大肿瘤直径（MTD）大于7至10厘米。6在前PET时代，将在德国RICOVER-60试验（NCT00052936）中治疗的体积大的疾病（MTD≥7.5cm）患者的结果进行了比较，该试验使用6个周期的R-CHOP-14，然后是36个GyIFRT，与在RICOVER-noRTh试验中单独治疗6个周期R-CHOP-14的患者的结局。在一项针对IPI危险因素进行调整的多变量分析中，未接受巩固性IFRT的大块疾病患者的无事件生存率（EFS）较低，有低预可行性研究的趋势。

目前，在PET时代，试验的重点是在化疗结束时达到代谢CR的患者中省略放疗。在OPTIMAL>60试验（NCT01478542）中，患有大块疾病（MTD≥7.5cm）的患者接受了6个周期的R-CHOP-14，然后进行PET扫描。PET阳性患者（多维尔评分3-5）接受IFRT，而PET阴性患者则被观察。将结局与RICOVER-60试验中历史对照组的结果进行比较，后者接受了6个R-CHOP周期，然后是36个GyIFRT。尽管在OPTIMAL>60队列（无IFRT）中年龄较大且IPI评分较高，但与RICOVER-60队列（IFRT）相比，结局并不劣效：2年PFS分别为79%和75%。在不列颠哥伦比亚省癌症局（BCCA）的回顾性研究中，患有晚期疾病和大块部位（MTD≥10cm）的患者接受了6个周期的R-CHOP，然后进行PET扫描。

在517例达到代谢CR（Deauville评分1-3）的患者中，与初始非肺活症患者相比，初始笨重的患者之间的3年PFS没有差异（分别为82%和84%）。累积起来，这些研究的结果表明，在R-CHOP6个周期后达到代谢CR的患者中，可以省略巩固性放疗，而不会影响疗效。

晚期疾病

超过60%的DLBCL患者表现为晚期疾病。1对于大多数这些患者，6个周期的R-CHOP仍然是治疗的标准;多项随机试验和基于人群的研究结果表明，8vs6周期没有额外的益处。40,44,45在14天周期与21天周期增加剂量密度时，未能改善结局，同时增加毒性并损害剂量递送.46在65岁或以上的aaIPI≥2高危患者中，巩固性自体干细胞移植未能改善随机3期试验的结局，在系统评价和对利妥昔单抗时代试验的荟萃分析中结果相似。一些适应PET的试验，对临时PET阳性患者的治疗不断升级，

 也未能改善R-CHOP。

试验探索了R-CHOP6个周期后的各种维护策略。随机3期HOVON，PRELUDE（NCT00332202）和PILLAR-2（NCT00790036）研究评估了利妥昔单抗的作用，恩扎舒林，和依维莫司（阿非尼托）维持，分别，所有这些都未能延长PFS。相比之下，3期REMARC试验（NCT01122472）显示，来那度胺（Revlimid）维持治疗DLBCL的老年人具有潜在作用。

在后一项试验中，650名年龄均为60-80岁且在R-CHOP6-8个周期后有CR或部分反应（PR）的患者被随机分配接受来那度胺维持治疗或安慰剂24个月。在中位随访39个月时，来那度胺维持组PFS明显更长。令人惊讶的是，在GCBCOO患者中观察到更大的PFS益处，这与先前的报告相反，这些报告显示来那度胺在ABCCOO中的优先活性。然而，OS没有差异，来那度胺毒性（主要是血液学）导致36%的患者过早停药。目前，NCCN指南将来那度胺维持作为2B类推荐，推荐用于DLBCL在R-CHOP后达到CR或PR的老年人。

在3期CALGB50303试验（NCT00118209）中，将剂量调整依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗（DA-EPOCH-R）与R-CHOP进行更强化的化学免疫治疗进行比较，该试验招募了524名II至IV期疾病患者。在中位随访5年时，R-CHOP和DA-EPOCH-R之间的PFS没有显着差异，后者的血液学毒性更大。在对IPI3-5高危患者的事后亚集分析中，PFS有利于DA-EPOCH-R组，在IPI4-5患者中观察到最大的益处。DA-EPOCH-R已在一项多中心2期研究中进行了前瞻性评估，该研究针对53例MYC重排患者。在中位随访时间为56个月时，2年PFS为71%，与使用R-CHOP的历史数据相比，结果良好。

Obinutuzumab是一种糖工程抗CD20抗体，与利妥昔单抗相比，具有更大的直接细胞死亡和更强的抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用，在3期GOYA试验（NCT01287741）中也与CHOP（G-CHOP）联合进行了评估。共有1418名晚期疾病患者被随机分配接受6至8个周期的G-CHOP或R-CHOP。在中位随访29个月时，PFS没有显着差异，并且G-CHOP组严重不良事件的发生率较高。

在过去十年中，研究主要集中在选择患有ABC（或非GCB）DLBCL的患者，以评估在R-CHOP骨架上添加新药是否可以改善预后。在一线治疗中，已经对包括硼替佐米（Velcade）、ibrutinib（Imbruvica）和来那度胺在内的几种药物均在复发/难治性环境中显示出ABCDLBCL的优先活性。

REMoDL-B试验（NCT01324596）随机分配了918名患者（48%为非GCB），接受6个周期的R-CHOP联合或不联合硼替佐米。在中位随访30个月时，PFS没有差异（分别为70%和74%;P=.28），包括ABC亚型患者。PHOENIX试验（NCT05021536）随机分配了838名非GCBDLBCL患者，接受6个周期的R-CHOP联合或不联合ibrutinib。

在中位随访35个月时，EFS没有差异。在预先计划的子集分析中，年龄具有强烈的影响，在年龄小于60岁的患者中，R-CHOP+ibrutinib组的EFS较高，并且随着老年患者的剂量递送受损而毒性增加。据报道，在ABCDLBCL中，R-CHOP和来那度胺联合使用的结果相互矛盾。随机2期ECOG-ACRINE1412试验（NCT01856192）显示，在R-CHOP中加用来那度胺可带来PFS获益，特别是在ABCDLBCL中，但这种益处在3期ROBUST试验（NCT02285062）中未得到复制。在中位随访27个月时，PFS没有差异。这些相互矛盾的结果可能部分是由于ROBUST试验与E1412试验中的DTI明显较长（31天vs21天），来那度胺给药方案不同（15mgx14天vs25mgx10天），以及ABC亚组内的异质性。

老年人和体弱者的DLBCL

对于老年人（不同程度地定义为70岁或80岁及以上）或体弱的患者，没有标准的治疗方法。一般来说，老年患者由于功能状态受损和/或合并症而预后较差。全面的老年评估和虚弱评分是在选择治疗方案之前评估整体健康和功能状态的重要工具，以优化疗效和毒性的平衡。在最近的一项系统评价中，R-CHOP剂量强度对生存结局的影响随年龄增长而变化。

R-CHOP剂量强度降低与80岁以下患者的生存率较低有关，对80岁或以上的患者没有影响。一项多中心2期试验（NCT01087424）纳入了150名老年DLBCL患者（中位年龄，83岁;范围，80-95岁），评估了R-CHOP（R-miniCHOP）减毒剂量持续6个周期。

在中位随访20个月时，2年PFS和OS分别为47%和59%，疗效和毒性之间取得了良好的平衡。一项正在进行的随机2/3期试验（NCT04799275）正在评估R-miniCHOP联合或不联合口服阿扎胞苷治疗75岁及以上患者的治疗。其他试验探索了新型药物，如双特异性抗体，作为老年或体弱患者的一线治疗，并在下一节中进一步讨论新兴和新疗法。

各种合并症也可能排除使用特定的化疗药物，并需要其他方案。例如，阿霉素禁用于失代偿性心力衰竭或中度至重度左心室收缩功能障碍患者。72在此类患者中，依托泊苷、吉西他滨或脂质体阿霉素等替代药物可替代常规阿霉素。6在一项针对接受R-CEOP（依托泊苷替代阿霉素）治疗的BCCA患者的70名患者的研究中，接受R-CHOP（P=.25）的病例匹配对照组的10年疾病特异性生存率为58%和67%。

中枢神经系统预防

DLBCL的中枢神经系统复发并不常见，在利妥昔单抗时代接受治疗的患者中，只有不到5%的患者发生，但这是一种预后较差的毁灭性事件（中位OS，<6个月）。各种临床和生物学因素与中枢神经系统复发的风险有关。CNS-IPI包括IPI中的5个临床危险因素以及肾脏或肾上腺受累作为第六个危险因素;它将患者分为低（0-1因素），中（2-3个因素）和高风险（4-6个因素）组，2年中枢神经系统复发率分别为0.8%，3.9%和12%。

此外，累及其他特定结外部位（即睾丸、乳房、硬膜外/椎管、鼻旁窦和骨髓）也可能与中枢神经系统复发风险较高有关。其他生物学因素，包括双表达物表型（特别是非GCBCOO）、MYC重排和MYD88突变，也预测中枢神经系统复发的风险更高。

中枢神经系统预防的最佳方法尚不明确。通常，在化学免疫治疗期间或之后使用2-4个周期的高剂量甲氨蝶呤，或4-8次鞘内注射（IT）甲氨蝶呤或阿糖胞苷。在比较高危患者高剂量与IT预防的2项回顾性研究中，中枢神经系统复发的发生率无差异。

关于中枢神经系统预防预防中枢神经系统复发的有效性的数据也存在差异。在一项针对585名中枢神经系统复发高风险的DLBCL患者的回顾性研究中，接受预防性治疗的患者1年中枢神经系统复发发生率较低（2%vs7.1%），但差异随时间推移而减小（5年发病率，5.6%vs7.5%），这表明预防性治疗可能会延缓而不是预防中枢神经系统复发。最近的一项系统评价也未能证明单途径IT预防在利妥昔单抗时代预防中枢神经系统复发方面具有益处。

需要进一步的研究来评估风险。此外，在脑脊液中可检测到的循环肿瘤DNA（ctDNA）等新兴生物标志物可以改善CNS预防的作用。

新兴和新疗法

正在进行的试验继续探索整合其他新药的一线治疗，例如小分子，抗体-药物偶联物，双特异性抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。多项研究已确定BCL2过表达是一种高风险特征，尤其是在ABCDLBCL中，这为BCL2抑制剂venetoclax提供了基本原理。

2期CAVALLI研究（NCT02055820）治疗了206例R-CHOP+venetoclax患者，包括104例BCL2过表达患者。在GOYA试验中，与使用R-CHOP治疗的历史对照组相比，接受R-CHOP+venetoclax治疗的患者PFS更好，特别是那些BCL2过表达的患者。在1期ALLIANCE51707试验（NCT03036904）中，Venetoclax还与DA-EPOCH-R联合用于30例BCL2过表达或易位（包括双表达物和双击生物学）患者，CR率有望达到90%。89Polatuzumabvedotin是一种靶向CD79b的抗体-药物偶联物，也已与利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松龙（pola-R-CHP）联合使用作为一线治疗（鉴于毒性特征重叠，省略长春新碱）。

根据1b/2期试验的有希望的结果，3期POLARIX试验随机分配了879名IPI≥2患者接受6个周期的R-CHOP或pola-R-CHP。在中位随访28个月时，POLA-R-CHP组的PFS优于POLA-R-CHP组具有良好的安全性，并可能成为合格患者的新治疗选择。

双特异性T细胞接合剂（BiTEs）和CART细胞疗法是复发/难治性DLBCL最成功的免疫治疗策略之二，目前正在一线环境中进行探索。Mosunetuzumab是一种抗CD20/CD3BiTE，最近在一项1/2期试验中被评估为老年或不健康DLBCL患者的一线治疗。

在一项包含19名患者的小型队列中（中位年龄，84岁），莫舒珠单抗作为单一药物具有活性，总缓解率（ORR）为58%（CR率，42%）。治疗耐受性良好，没有≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性病例。在一个由27名患者组成的小型队列中，Mosunetuzumab还与CHOP（M-CHOP）联合使用，其ORR为96%（CR率，85%）。

基于这些有利的结果，正在进行的1/2期GO40515研究（NCT03677141）正在评估M-CHOP或pola-M-CHP作为DLBCL的一线治疗（NCT03677141）。在2期ZUMA-12试验（NCT03761056）中，在2个周期的R-CHOP或DA-EPOCH-R.94后，在DLBCL（IPI≥3）或患有残留PET阳性疾病（多维尔评分4-5）的高级别B细胞淋巴瘤患者中，ORR为85%（CR率，74%）和中位PFS尚未达到，中位随访时间为9个月。≥3级CRS和神经毒性分别发生在9%和25%的患者中。

结论

总之，R-CHOP仍然是大多数DLBCL患者的当前护理标准。对于局限性疾病，对于中期和治疗结束PET影像学检查阴性的患者，可以省略放疗。六个周期的R-CHOP仍然是大多数大块或晚期疾病患者的标准护理。在老年患者中，各种老年评估工具可以帮助优化治疗。虽然许多随机试验未能改善R-CHOP，但最近的一份新闻稿表明，与R-CHOP相比，pola-R-CHP具有更好的PFS，而不会增加毒性，并可能成为一种新的护理标准。正在进行的试验正在探索整合其他新药的一线疗法，包括各种小分子，抗体，BiTE和CART细胞疗法，并取得了有希望的初步结果。

显然，定义R-CHOP无效的高危疾病患者群体至关重要。定量PET指标（如代谢肿瘤体积）已被证明与IPI和COO无关，其预后性与IPI和COO无关.较高的基线ctDNA水平也被证明与较短的DTI和较差的结局相关。基因组亚群和超出COO分类的基因表达特征已被证明可以预测可能对R-CHOP+来那度胺有反应的高风险亚组。最终，包含基线，中期和治疗结束指标的动态风险评估方法至关重要，并且可以在学术中心之外使用。除了创新的试验设计外，由于微调风险而导致的较小亚组强调了协作努力的必要性。