既往治疗过的对伊布替尼和威尼托克拉斯耐药的内侧副韧带可能对皮尔托布替尼有反应

  • 2021-12-13 16:08:41

既往治疗过的对伊布替尼和威尼托克拉斯耐药的内侧副韧带可能对皮尔托布替尼有反应


临床前数据显示,新型非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂匹托布替尼在对ibrutinib和venetoclax均有耐药性的套细胞淋巴瘤中的前景。


出国看病资讯获悉,根据2021年美国血液学会年会上的海报展示,对ibrutinib和venetoclax具有抗性的体内和体外细胞套细胞淋巴瘤细胞系对pirtobrutinib(LOXO-305)的治疗有反应,并且pirtobrutinib加venetoclax的组合比ibrutinib加venetoclax具有更好的体内功效。

此外,在新型非共价BTK抑制剂中添加venetoclax(Venclexta)增强了其抑制肿瘤大小的功效。


出国看病资讯MCL是一种罕见的侵袭性B细胞淋巴瘤


Pirtobrutinib还被发现比ibrutinib在抑制细胞生长和诱导更高水平的细胞凋亡方面更有效。此外,RNA序列分析显示,用pirtobrutinib处理的细胞中G2/M检查点和E2F靶标特征显着富集。


"MCL是一种罕见的侵袭性B细胞淋巴瘤,其特征在于预后不良,"德克萨斯大学MD安德森癌症中心的YangLiu博士说。"尽管共价BTK抑制,BCL-2抑制剂分钟类和CAR-T细胞疗法取得了显着的治疗进展,但治疗耐药性不可避免地发生并导致令人沮丧的临床结果。因此,探索下一代靶向治疗对于提供临床益处至关重要。


出国看病资讯pirtobrutinib在MCL细胞中的作用机制


关于这项试验的基本原理,Lui说,来自1/2期BRUIN研究的数据显示,匹托布替尼在高度预处理的患者(内侧副韧带)中显示出有希望的疗效,无论抑制之间是否存在先前的相关性。

"[pirtobrutinib]的有希望的特性鼓励我们询问临床前MCL模型中的潜在机制,"刘说。


在临床前研究中,研究人员在体外评估了pirtobrutinib在MCL细胞中的作用机制,并在venetoclax耐药异种移植模型中提出了潜在的联合疗法。用二甲基亚砜(DMSO),ibrutinib和pirtobrutinib以10μM的剂量处理72小时表明,匹托布替尼仅诱导边缘细胞生长。研究人员使用台盼蓝排除测定法在用药物治疗后24,48和72小时测量细胞系的治疗目标。


对于细胞系Jeko-1,用DMSO处理后细胞数从0.1增加到2.3,而用ibrutinib和pirtobrutinib持续0.1。在细胞系Mino中,细胞数在72小时后从0.2增加到1.25,而ibrutinib增加到0.35,pirtobrutinib增加到0.25。


细胞生长品种在选定的细胞系中更为明显。在Rec-1中,DMSO的细胞生长从0.2增加到1.75,而ibrutinib和pirtobrutinib分别为0.75和0.25。在Jeko-Ibrutinib-R中,DMSO的细胞数从0.2增加到2.0,而ibrutinib的细胞数为1.5,吡托布替尼的细胞数持续为0.2。在Mino-venetoclax-R中,细胞数量(百万/毫升)从0.2增加到1.75,DMSO分别为0.75和0.25。最后,在Z-138中,细胞数分别从0.2增加到2.0,而不是0.75和0.1。


此外,在20μM的pirtobrutinib之后,对于Teko-1,Mino,Rec-1,Jeko-Ibrutinib-R,JVM-2和Rec-Venetoclax-R系,凋亡细胞的百分比在20%至40%之间。在细胞系Mino-venetoclax-R和Z-138中,凋亡细胞的百分比在40%至60%之间。


相比之下,在同一研究期间用ibrutinib治疗诱导了大约20%的细胞系Mino和JVM-2细胞凋亡。对于任何已鉴定的细胞系,用ibrutinib治疗不会在超过20%的细胞中诱导细胞凋亡,并且在Jeko-Ibrutinib-R中,凋亡细胞的百分比小于10%。


同样,用DMSO治疗与所有上述细胞系的凋亡率小于10%相关。在Jeko-1,Jeko-Ibrutinib-R和Mino-Venetoclax-R中,凋亡细胞的百分比为5%或更低。


"在大多数测试的MCL细胞系中,Pirtobrutinib既独立诱导细胞凋亡,又[pirtobrutinib]诱导的细胞凋亡水平高于ibrutinib,"Liu说。


使用膜联蛋白V/PI染色评估凋亡诱导效应,并进行碘化丙啶(PI)DNA染色以评估2种药物之间的细胞周期进展动力学。


Pirtobrutinib,但不是ibrutinib,导致G2/M细胞周期停止,Liu解释说。该测定通过观察其他BTK抑制剂得到证实,包括DMSO,acalabrutinib(Calquence),zanubrutinib(Brukinsa)和nemtabrutinib(ARQ-53)。在这些药物之间,pirtobrutinib是唯一诱导G2/M细胞周期停滞的药物。


值得注意的是,细胞周期进展的阻断与S和G2/M相变的关键调节因子(如cyclin-B和CDC25C)的蛋白质水平降低呈正相关,Liu说。


最后,将Mino-venetoclax-R细胞接种到NSF小鼠中以确定体内药物疗效。研究结果显示,24天后的肿瘤体积(mm3)最低,匹托布替尼和威尼托克拉的组合约为100mm3,而ibrutinib和venetoclax分别为200,600,700,1200和2000,ibrutinib为50mg/kg,venetoclax为10mg/kg,pirtobrutinib为50mg/kg和载体。


关于肿瘤重量(g),使用上述组合治疗的重量为0.2g,而pirtobrutinib的重量范围在0.25至1.25之间,使用ibrutinib加venetoclax为0.2和0.5,使用ibrutinib加venetoclax的范围为0.4和0.7,使用veniteclax的范围为0.25和0.7,与车辆为0.57和1.25。


根据研究人员的说法,pirtobrutinib和venetoclax的组合除了是抑制肿瘤生长的最有效外,在小鼠中也具有良好的耐受性,并且不影响小鼠的整体体重。


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