CD3/CD123双特异性抗体APVO436的结局不受CRS和AML/MDS介入类固醇的影响

CD3/CD123双特异性抗体APVO436的结局不受CRS和AML/MDS介入类固醇的影响

CD123-和CD3参与的双特异性抗体APVO436引起细胞因子释放综合征，可以通过在复发/难治性急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征患者中使用类固醇来治疗。

虽然APVO436（一种CD123和CD3参与的双特异性抗体）在大约5名复发/难治性急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中导致细胞因子释放综合征（CRS），但根据2021年美国血液学会年会和博览会上发表的1b期剂量发现研究（NCT03647800）的数据，通过使用类固醇发现它是可控的。

值得注意的是，CRS和介入类固醇均未对结局产生不利影响。

"在APVO436输注后发生CRS的患者的细胞因子分析表明，这种炎症细胞因子反应中的主要细胞因子是IL-6。在大多数情况下，CRS事件是短暂的，医学上可以控制标准护理，包括使用地塞米松和托珠单抗[Actemra]或siltuximab[Sylvant]，"主要研究作者TaraLin，医学博士，血液恶性肿瘤和细胞治疗系教授，急性白血病计划主任，堪萨斯大学医学中心KU癌症中心临床试验办公室的医学主任，和合著者在海报中写道。

先前的1b期试验结果显示，APVO436表现出令人鼓舞的活动，在复发/难治性AML和MDS患者中通常可耐受，尽管在一定比例的患者中报告了治疗急诊CRS。

为了更好地了解该人群中治疗紧急CRS的风险，严重程度和生物标志物，研究人员测量了促炎细胞因子的血清水平和血清细胞因子水平的纵向变化，并对冷冻保存的外周血单核细胞进行了免疫表型分析。

结果显示，3/4级CRS是第6大最常见的3级或更高不良反应（AE），发生在4名患者（8.7%）中。据报道，在发生CRS的10例患者中，有7例（70%）为严重AE。此外，CRS导致4名患者的剂量中断，1名患者的剂量减少，1名患者的永久性停药。

46例患者中只有2例出现CRS相关的剂量限制性毒性。

值得注意的是，10名CRS患者中有7名没有发生神经毒性;只有3名患者出现CRS和神经毒性。

一名患有2级CRS和神经毒性的患者尽管使用了托珠单抗，但仍出现致命的急性肾功能衰竭，该药物可能由APVO436相关CRS引起。

其他研究结果表明，CRS在安全人群中的总体生存率没有显着影响。发生CRS的患者的平均生存时间为169.1±42.1天，而所有其他患者的平均生存时间为173.9±27.2天。

使用类固醇进行预防并不能消除CRS的风险。在发生3级或更严重CRS的4名患者中，2名接受了先发制人的类固醇治疗。值得注意的是，CRS没有显示出明显的剂量依赖性关系。

进一步的结果显示，年龄较大与CRS的发展之间存在趋势。

值得注意的是，外周血中T细胞的百分比并不能预测CRS，尽管在经历CRS的患者中观察到统计学上无显著的绝对淋巴细胞计数升高的趋势。

白血病负担较高的患者（定义为白细胞计数较高，骨髓中原始细胞百分比较高或外周血原始细胞百分比较高）的CRS发生率不高。

其他研究结果显示，32名非肥胖患者中有9名（28.1%）患上了CRS，而13名肥胖患者中只有1名（7.7%）患上了CRS，这反映了肥胖患者CRS风险较低的趋势。在发生CRS的10名患者中，只有1名肥胖，并且患者患有1级CRS，总持续时间为2天，未使用任何托珠单抗。

此外，10名发生CRS的患者的体重指数（BMI）并不高于未经历CRS的患者的平均BMI。

"我们的结果并不表明肥胖是APVO436接受治疗的患者中出现CRS的重要因素，"共同作者写道。

关于发生CRS的患者的血清细胞因子谱，在APVO436给药后的第1天和第6天之间，血清IL-6水平显着且长期升高。

在第一剂APVO436后1至2天内，平均血清IL-6浓度比基线增加145倍（755vs5.2）;在1周结束时，血清IL-6浓度仍比基线增加83倍。

相比之下，血清IL-5、IL-10、MCP-1和TNF-α水平的增加是短暂的，比基线水平有轻度至中度的增加。IL-17A和IFN-γ水平未显示大量或长期增加。

在CRS管理方面，6例患者接受托珠单抗治疗，3例患者有剂量减少和/或剂量延迟，2例患者暂时中断APVO436，3例2-4级CRS患者停用APVO436。

在1名发生1级CRS并在一天内消退的患者中，剂量或时间表没有变化。

就发生CRS的患者对APVO436的临床反应而言，在39例复发/难治性AML患者中，34例对反应具有可评估性。

12名患者（35.3%）患有进行性疾病（PD），死于白血病，年龄在29至70岁之间

天（中位数，43天）。这34名患者中有22名（64.7%）病情稳定（标清）作为他们最好的整体反应。在这22名患者中的8名中，SD在研究进入后31至75天之间达到，并持续约3个月或更长时间。

在有良好反应的患者中，4例经历CRS，4例没有，并且经历过和未经历CRS的患者在APVO436输注后经历了疾病的长期稳定，部分缓解和完全缓解，表明APVO436相关的CRS对复发/难治性AML患者的临床反应没有影响。

此外，CRS患者的中位生存期为188天，无CRS患者的中位生存期为151天（Log-rangΧ2=0.042，P=.7），同样表明对生存结局没有影响。

"值得注意的是，在APVO436治疗后发生CRS的患者不太可能有良好的反应。由于患者接受地塞米松作为药物前和CRS的治疗，这些结果表明地塞米松不会阻止在应用剂量水平和时间表上对APVO436的有利反应，"作者总结道。