与子宫内膜癌多斯塔利马布单疗法的高反应相关的高肿瘤突变负担

与子宫内膜癌多斯塔利马布单疗法的高反应相关的高肿瘤突变负担

研究人员在子宫内膜癌患者中发现了高肿瘤突变负担和多斯塔利马布反应高之间的联系。

高肿瘤突变负担（TMB-H）似乎与子宫内膜癌患者对多斯塔利马布-gxly（Jemperli）单一治疗的高反应有关，无论不匹配修复（MMR）或微型卫星稳定性（MSI）状态，根据2021年欧洲医学肿瘤学会大会期间提出的第1阶段GARNET试验的事后分析结果。

多斯塔利马布的整体响应率（ORR）为44.9%在TMB-H状态（n=44/98）与13.0%在TMB-低（TMB-L）状态（n=20/154）患者。

在TMB-H和不匹配维修缺陷（dMMR）/微型卫星不稳定性高+（MSI-H）状态（n=39/87）中，与代理的ORR为44.8%与23.1%在dMMR/MSI-H和TMB低状态（n=3/13）。在那些具有TMB-H状态和不匹配修复熟练（MMRP）/微型卫星稳定（MSS）疾病，与代理的ORR是45.5%相比，只有12.1%在那些与TMB-L状态和MMRP/MSS疾病（n=17/141）。

"值得注意的是，MMRP和TMB-H子宫内膜癌患者的ORR[经验]与TMB-H和DMMR/MSI-H[疾病]患者的ORR相当，"主要研究作者安娜·奥克宁MD，瓦尔·德希布朗肿瘤研究所妇科恶性肿瘤组的主要研究员，在关于这些数据的海报演示中指出。MMRP子宫内膜癌患者的TMB-H状态不是由于MSI-H或POLe突变状态。

多斯塔利马布是一种人性化的PD-1单克隆抗体，可以阻止与PD-1配体、PD-L1和PD-L2的相互作用。2021年4月，FDA批准该药剂作为单一疗法用于成人患者dMMR复发性或晚期子宫内膜癌，该患者在含铂疗法上或之后取得了进展。2同月，该剂在欧洲联盟获得绿灯，作为单一剂，用于在含铂疗法或遵循含铂疗法的dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者中使用。

这两项监管决定都基于单臂第1阶段GARNET试验的数据，该试验评估了多种肿瘤类型的多斯塔利马布单疗法，包括2组子宫内膜癌患者。

TMB以前曾被研究为抗PD-1疗法反应的预测器，但子宫内膜癌的数据有限。因此，在分析中，研究人员试图通过TMB状态检查dMMR/MSI-H或MMRP/MSS子宫内膜癌患者的多斯塔利马布的抗肿瘤活性。

GARNET研究分多个部分进行，第1部分作为剂量查找部分，第2A部分由固定剂量安全运行组成。研究的第2B部分包括dMMR/MSI-H和MMRP/MSS子宫内膜癌患者的扩张组。

要有资格注册A1和A2组，患者必须已经进展或后铂金双重治疗，已接受2或更少的复发或晚期疾病的治疗，并在基线有可测量的疾病。患者还需要天真地使用抗PD-L1制剂。

患者可以通过使用免疫造血化学（IHC）、聚合酶链反应或在经过认证的本地实验室进行的下一代测序（NGS）根据本地MMR/MSI测试结果进行筛查。但是，患者队列分配基于MMRIHC结果。

研究参与者每3周接受500毫克静脉注射（IV）多斯塔利马布，然后每6周接受1000毫克，直到疾病进展。

研究的主要终点是ORR和根据RECISTv1.1标准的响应持续时间，以及盲目的独立中央审查（BICR）。

在事后分析中，TMB状态是使用基础一测试确定的探索性生物标志物。TMB-H状态被定义为具有10个或更多突变/兆基，TMB-L状态被定义为具有小于10个突变/兆基。

截至2020年3月1日的数据截止日期，共有129名DMMR/MSI-H子宫内膜癌患者和161名MMRP/MSS疾病患者登记并接受了多斯塔利马布治疗。这些人群分别构成A1组和A2组的安全人群。

主要疗效人群包括研究中具有24周或更长的随访时间的人，以及根据BICR在基线上至少有1个可测量的病变人群。总体而言，105名DMMR/MSI-H病患者和156名MMRP/MSS疾病患者可进行评估。

患者的中位年龄为64岁（范围，30-86岁）。大多数DMMR/MSI-H状态的患者在初级诊断时患有FIGOI或II期疾病（54.3%）：MMRP/MSS组中的大多数患有FIGOIII期或IV期疾病（62.8%）。在组织学方面，A1组的大多数患者都呈子宫内膜癌1/2级（67.6%），而A2组的大多数患者都患有血清病（37.8%）。在A1组和A2组，大多数患者至少有1个先前的治疗线（分别为62.9%和46.2%），并接受过先前的放射治疗。

在患有dMMR/MSI-H子宫内膜癌（n=105）的人中，82.9%（n=87）具有TMB-H状态，12.4%（n=13）具有TMB-L状态，4.8%（n=5）具有无法确定的TMB状态。对于患有MMRP/MSS疾病（n=156），90.4%（n=141）具有TMB-L状态，7.0%（n=11）具有TMB-H状态，2.6%（n=4）具有无法确定的TMB状态。

dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者突变/兆基（n=100）的中位数为20.17，而MMRP/MSS疾病患者的突变/兆基中位数为3.78。

预先指定的中期分析的数据截止日期为2020年3月1日，其他数据显示，TMB高状态和dMMR/MSI-H状态在患者群体中存在重大重叠，TMB-H子宫内膜癌和DMMR/MSI-H子宫内膜癌的响应率与多斯塔利马布相似，分别为44.9%和44.8%。

此外，在MMRP疾病和TMB-H状态患者中，使用该剂实现的ORR与DMMR/MSI-H和TMB-H状态患者的ORR明显相当，分别为45.5%和44.8%。

奥克宁说："在11名MMRP/TMB-H子宫内膜癌患者中，所有患者的M数和POLe检测结果都可用。根据基础医学NGS测试，一名患者是MSI-H，1名患者有中级MSI评分：9个是Mss。11名患者中没有一个发现POLe外显性域突变。

奥克宁总结说，这项研究没有动力根据TMB状态来评估抗肿瘤活性，而且解释受到每个子组中少数患者的限制。