Orca-T 提高血液癌人群的生存率

Orca-T 提高血液癌人群的生存率

与移植后环磷酰胺 （PTCy） 移植物抗宿主病 （GVHD） 预防相比，Orca-T 提高了匹配非亲缘供体 （MUD） 和清髓性预处理 （MAC） 的血液系统癌症患者的生存率，根据2024年串联会议。

接受Orca-T的患者队列的无复发生存率（RFS）为77%，而接受PTCy的患者队列为62%（HR，0.5;95%CI，0.3-0.9）。此外，Orca-T和PTCy组的非复发死亡率（NRM）分别为3%和16%（HR，0.2;95%CI，0.0-0.5），总生存率（OS）分别为94%和77%（HR，0.2;95%CI，0.1-0.6）。

“[Orca-T] 对 RFS、NRM 和 OS 的积极影响凸显了确定除了减少 cGVHD 之外可能对所有关键移植结果有益的治疗方法的重要性，”医学博士、主要研究作者、纽约威尔康奈尔医学院/纽约长老会医院血液学和肿瘤内科医学助理教授 Alexandra Gomez Arteaga， 纽约，在演讲中说。

尽管在治疗需要同种异体干细胞移植的血液系统恶性肿瘤患者方面取得了进展，但接受同种异体造血干细胞移植 （HSCT） 的患者中，超过 40% 的患者在接受该治疗后的前 3 年内死亡，其中大多数死亡是由原发性复发 （53%）、感染 （14%）、GVHD （13%） 和器官衰竭 （13%） 引起的。然而，Orca-T细胞疗法可能会改善这些患者的临床结果。

目前的移植同种异体移植物包含 50 多种细胞类型的不受控制的组合，包括造血干细胞、祖细胞、常规 T 细胞、T 调节细胞 （Tregs）、自然杀伤 （NK） 细胞、不变 NK T 细胞、树突状细胞和髓源性抑制细胞。细胞剂量范围为 10e8 个细胞/kg 至 10e9 个细胞/kg。相反，Orca-T 含有造血干细胞和祖细胞 （HSPC），可提供长期的血液和免疫重建。这些 HSPC 分为明确的 Tregs 细胞群和常规 T 细胞 （Tcons），前者具有高纯度以预防 GVHD，后者具有连接免疫重建、疾病控制和感染控制的桥梁。

Orca-T 疗法涉及从第 -10 天到第 -2 天的 MAC。在第 0 天，患者接受 HSPC 和 Tregs 的输注，细胞剂量为 3e6 Treg/kg，静脉到静脉时间少于 72 小时。HSPC 和 Treg 输注后两天，患者接受 3e6 T 细胞/kg 细胞剂量的 Tcon 输注。移植后三天，患者接受目标剂量为 5 至 10 ng/mL 的他克莫司单药治疗。在 Orca-T 期间，患者不接受甲氨蝶呤、PTCy 或任何其他免疫抑制治疗。

在 3 期 BMT CTN 1703 试验 （NCT03959241） 中，在接受低强度预处理的患者中，与标准预防相比，PTCy/吗替麦考酚酯/他克莫司预防的无 GVHD RFS 率显着更高。2然而，在清髓性治疗中，PTCy组的结局与他克莫司加甲氨蝶呤组的结局没有差异。尽管有这些发现，但 PTCy 在 MAC 环境中的使用有所增加，NRM 和复发风险仍然是 PTCy 进展的驱动因素。

这项回顾性研究比较了 Orca-T 与 PTCy 在接受外周血干细胞 （PBSC） 移植物和 MAC 的患者中的历史结局。Orca-T 队列 （n = 111） 使用了 Orca-T 联合单药他克莫司的多中心 1b 期试验 （NCT04013685） 的临床数据，该试验的主要终点是原发性移植物失败的发生率和时间以及 3/4 级急性 GVHD 的发生率和时间。

患者至少 18 岁，中位年龄为 49 岁（范围为 20-65 岁）。主要疾病包括2019年至2022年期间接受Orca-T治疗的完全缓解（CR）或血液学恢复不完全的CRi（CRi;急性髓系白血病[AML;45.9%]、急性淋巴细胞白血病[ALL;33.3%]和混合表型[1.8%]）、骨髓增生异常综合征（MDS;15.3%）或慢性髓系白血病（CML;3.6%）。患者需要有 8/8 匹配的亲缘或非亲缘供体，50.5% 的患者有匹配的亲缘供体。47%的患者为女性，患者的造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）高达4，Karnofsky表现评分（KPS）至少为70。该试验的中位随访时间为17个月。在这项试验中，研究人员发现匹配的非亲缘供体 （MUD） 和匹配的同胞供体与 Orca-T 之间的结果没有差异。

比较队列 （n = 83） 由来自国际血液和骨髓移植研究中心 （CIBMTR） 数据库的公开数据集的数据组成，其中包括 284 例 PTCy GVHD 预防的 MUD 移植。患者至少 18 岁，中位年龄为 52 岁（范围 18-71 岁）。原发疾病包括ALL（26.5%）、AML（49.4%）和MDS（24.1%）。49% 的患者为女性，所有患者均有 8/8 的 MUD。该数据集的主要终点是OS，患者的中位随访时间为12个月。该 CIBMTR 数据集的局限性在于它仅包括 MUD，治疗时间范围为 2011 年至 2018 年，并且慢性 GVHD （cGVHD） 的发病率未按等级报告，因此研究人员无法描述该人群中中度和重度 GVHD 的百分比。

本回顾性分析中评估的主要结局是RFS、NRM和OS。

在 Orca-T 队列的髓系亚组 （n = 48） 中，中位年龄为 54 岁（范围为 20-64 岁），中位随访时间为 15 个月。48%的患者为女性，58%的患者有HLA匹配的相关供体。此外，77.1%的人患有急性淋巴细胞白血病，22.9%的人患有MDS。

在 PTCy 队列的髓系亚组 （n = 61） 中，中位年龄为 57 岁（范围为 20-71 岁），中位随访时间为 12 个月。49%的患者为女性，100%的患者有HLA匹配的非亲缘供体。此外，67.2%的患者患有急性淋巴细胞白血病，32.8%的患者患有MDS。

在 Orca-T 和 PTCy 队列的髓系亚组中，RFS 率分别为 86% 和 63%（HR，0.3;95% CI，0.1-0.8），NRM 率分别为 0% 和 17%，OS 率分别为 100% 和 76%（HR，0.0;95% CI，0.0-无限）。

研究人员发现，年龄较大与PTCy的NRM率较高有关，但与Orca-T无关。在 12 个月时，55 岁以下的髓系疾病患者的 NRM 率在 Orca-T 和 PTCy 亚组中分别为 0% 和 8.5%。在 55 岁以上的髓系疾病患者中，这些发生率分别为 0% 和 24%。

这项研究的局限性包括其回顾性、非随机设计。未来，研究人员计划在当代同质患者群体中评估 MAC 环境中的 Orca-T 与 PTCy，其中包括 8/8 匹配的相关和不相关的供体以及可比的 PBSC 供体来源。这项未来研究在 2 年及以后的长期随访将进一步证明 Orca-T 和 PTCy 治疗之间关键临床结果的差异，包括复发、GVHD、感染、器官毒性、植入综合征以及住院和再入院时间。

Gomez-Arteaga总结道：“认识到历史比较和回顾性分析的局限性，与基于PTCy的MAC和PBSC移植物相比，Orca-T在急性白血病或MDS患者中可能会提供更好的结果。

随机 3 期 Orca Precision-T 试验 （NCT05316701） 目前正在美国各地招募处于 CR 或 CRi 的未分化 AML、ALL 或混合表型急性白血病患者进行最后一线治疗，以及患有高风险、治疗相关 MDS 的患者，包括移植时患有活动性疾病的患者。患者必须计划接受清髓性同种异体 HSCT，包括以下 MAC 方案之一：白消安加氟达拉滨和噻替派、全身照射 （TBI） 加依托泊苷或 TBI 加环磷酰胺。此外，患者必须年龄在 18 至 65 岁之间，并且具有 8/8 匹配的相关或非相关供体、HCT-CI 高达 4、KPS 至少为 70 以及足够的器官功能。

患者将被随机分配接受 Orca-T 加单药他克莫司预防 （n = 87） 或标准未经操纵的同种异体移植物加双药他克莫司和甲氨蝶呤预防 （n = 87）。无 cGVHD 生存期将作为试验的主要终点，次要终点将包括无 GVHD 的 RFS、中度至重度 cGVHD 和 RFS。