ALK® NSCLC 不适合克里佐替尼的患者受益于连续 ALK 抑制剂治疗

  • 2021-09-13 15:52:14

ALK®NSCLC不适合克里佐替尼的患者受益于连续ALK抑制剂治疗


患有非小细胞肺癌的患者,由于抵抗或不耐受,携带ALK突变而不适合克里佐替尼治疗,表现出连续的克里佐替尼和阿莱替尼的好处。


根据国际肺癌研究协会(IASLC)2021年世界肺癌大会提供的数据,在ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,连续的克里佐替尼(Xalkori)报告了生存益处,其次是阿莱替尼(阿莱森萨)。


关于克里佐替尼的疗效,至少有1个放射学评估(n=60)的患者的总体反应率(ORR)为60%,包括1个完全反应(CR)和35个部分反应。目标病变患者的ORR(n=42)为85.7%,包括1CR和35PR。此外,2名患者在目标病变中实现了CR,但在非目标病变中患有非CR、非渐进性疾病。


就克里佐替尼的颅内疗效而言,中枢神经系统转移(N=9)患者的ORR为22.2%,由2个PRS组成。可测量CNS转移(n=5)患者的ORR为40%,包括2PR。此外,1名有CNS相关症状的患者在治疗后症状没有改善。


关于对高能的疗效,ORR在总人口(n=61)中为47.5%,包括2个CR和27个PR。目标病变患者的ORR(n=46)为60.9%,包括1CR和27PR。此外,1名患者在目标病变中实现了CR,但在非目标病变中患有非CR、非渐进性疾病。


就心肌病的颅内活动而言,CNS转移患者(n=38)的ORR为47.4%,包括7个CR和11个PC。可测量的CNS转移(n=19)患者的ORR为68.4%,包括2个CR和11PR。此外,9名与CNS相关的症状患者在服用力西尼布治疗后症状显著改善。


中国医学科学院国家癌症中心/国家肿瘤/肿瘤医院临床研究中心医学肿瘤科副主任、医学博士倪子华说:"中国晚期烷基阳性NSCLC患者的临床治疗中,临床结果、长期生存和耐受性数据有限。


回顾性研究获得了中国6个中心接受连续克里佐替尼和阿列替尼治疗的晚期烷基阳性NSCLC患者的病历。患者不可能在克里佐替尼和阿莱替尼之间接受间歇性全身疗法。


综合治疗到失败被定义为从克里佐替尼开始到完全停止阿莱替尼的时期,原因包括疾病进展、死亡、严重不良反应(AES)和患者偏好。


患者(n=61岁)的平均年龄为49岁(范围,25-81岁),4名患者年龄在65岁或以上。总体而言,29名患者为男性,32名为女性。大多数患者(n=50)的ECOG性能状态(PS)为0或1,但11患者具有2或更高的ECOGPS。大多数患者患有腺癌(n=58),从不吸烟(n=47),并患有第四期或复发性疾病与遥远的转移(n=53)。


10名患者有基线CS转移,1名患者有CNS相关症状。


克里佐替尼停止的原因包括疾病进展(n=52),严重Aes(n=7)和患者偏好(n=2)。


关于开启alectinib前的基线特征,患者(n=61)的平均年龄为49岁(范围为25-81岁),8名患者年龄在65岁或以上。此外,ECOGPS在0到1(n=40)和2或更多(n=21)之间。


38名患者在阿莱西尼布之前有CNS转移。对于抗压性抗药性患者,在克里佐替尼耐药性患者之后,CNS转移患者数量从7例增加到52例。此外,11名患者有与CNS有关的症状。

克里佐替尼的进一步结果显示,7例患者的肿瘤减少至少75%,16例肿瘤减少51%至75%,13例肿瘤减少26%至50%,6例肿瘤减少25%或更少。与阿莱西尼布,肿瘤减少分别发生在3,13,12和18个病人。


在克里佐替尼(n=52)阶段,抗共生患者的无进展生存中位数(PFS)为15.4个月。此外,22名患者经历了颅内进展,18名患者经历了颅外进展,12名患者经历了颅内加颅外进展。


在17.1个月的中位随访中位数,对抗共生疾病患者的丙酰支气片治疗期间的中位PFS为13.5个月。


此外,16名患者没有再生物,12名患者有继发性ALK突变的再生物,8名患者没有发现二级ALK突变。已识别的ALK突变包括G1202R(n=4)、I1171N(n=4)、L1196Q(n=1)、I1171T(n=1)、L1196M加G1202R(n=1),F1174L加G1269A加E1210K(n=1)。


在克里佐替尼治疗期间,总人群中治疗失败的中位数时间为12.7个月(95%CI,7.6-18.1)。此外,9名患者在局部或渐进进展后继续克里佐替尼。


在34.3个月的中位随访中位数,从克里佐替尼到阿莱替尼的治疗中位TTF为39.2个月(95%CI,30.0-49.6)。9名患者在局部或逐渐进展后继续服用阿莱西尼布:33名患者因疾病进展(n=31)或AES(n=2)而停止治疗。


在33名停止服用阿莱西尼的患者中,29人接受了至少1次后续治疗,27人接受了其他烷基TKI。


接受敏感ALKTKI的继发性ALK突变患者在未识别二级ALK突变的患者中位PFS为10.4个月,而未识别的二级ALK突变。


继而在继发性ALK突变患者中,ALKTKI包括洛拉蒂尼布(n=6)、脑膜(n=4)、布里加替尼(n=1)和恩萨尔蒂尼(n=1)。在没有二次ALK突变的患者中,随后的ALKTKI包括布里加替尼(n=2)、洛拉蒂尼布(n=2)、恩萨尔蒂尼(n=1)和脑膜(n=1)。


最后,在抗克里佐替尼的患者中,估计3年整体存活率(OS)为84.5%。估计5年期操作系统比率为66.7%。在总人口中,估计比率分别为87.1%和68.6%。


在安全性方面,可评估患者(n=57)中具有克里佐替尼的1/2级AE包括便秘(14%),腹泻(42.2%)、恶心(47.3%)、呕吐(21%)、水肿(43.8%)、氨基转移酶增加(40.3%)、视力障碍(29.8%)和皮疹(10.5%)。3/4级事件包括腹泻(5.2%)、恶心(1.7%)和增加氨基转移酶(8.7%)。


剂量中断发生在24.6%的患者(n=14),最常见的原因是2至4级增加氨基转移酶(n=10)。剂量减少发生在15.8%的患者(n=9),最常见的原因是2至4级增加氨基转移酶(n=7)。此外,12.3%的患者(n=7)因AES而永久停止使用克里佐替尼;3/4级增加的氨基转移酶(n=5)和重复的3级腹泻(n=2)是严重的AES,导致永久性小伤性停止。


带心肌的1/2级AE包括便秘(39.3%),疲劳(26.8%),水肿(28.6%),肌肉骨骼疼痛(33.9%),肌酸激酶增加(23.3%),氨基转移酶增加(23.2%),总胆红素(33.9%)和皮疹(12.5%)。3/4级赛事包括增加的胆汁类(1.8%)。


剂量中断发生在17.8%的患者(n=10),最常见的原因是2至4级增加总胆红素(n=6)。剂量减少发生在8.9%的患者(n=5),最常见的原因是2级增加总胆红素(n=2)或2级增加肌酸激酶(n=2)。此外,3.6%的患者(n=2)因AEs而永久停止使用高开性。4级增加的总胆红素(n=1)和5级间质性肺炎(n=1)是导致永久性心肌停止的严重AES。


"ALK二次突变是阿莱西尼的主要抗药性机制,"Zou总结道。"ALK-TKI在随后的ALK-TKI患者之间以及没有ALK二次突变的患者之间的不同疗效进一步强调了重新比对的重要性,以便更精确地指导靶向治疗。


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