免疫检查点抑制剂治疗可延长晚期肾细胞癌患者的无治疗生存期

免疫检查点抑制剂治疗可延长晚期肾细胞癌患者的无治疗生存期

肾细胞癌 (RCC) 简称肾癌，起源于肾小管上皮细胞，占成人恶性肿瘤的 2％-3％，是致死率最高的泌尿系统肿瘤。肾癌早期无明显症状，约 30％患者就诊时已是转移性肾癌。对于早期的局限性肾癌，手术切除是最佳的治疗方案，约30％的局限性肾癌患者会在手术后出现局部复发或远处转移。转移性肾癌的预后很差，而且对放疗、化疗均不敏感，其5年生存率不足 10％。肾癌经历了手术治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗的发展阶段，使得肾癌患者的生存率得到进一步提升。

由于肾癌是一种免疫原性很强的肿瘤，临床上对于转移性肾癌常采用免疫治疗，注射细胞因子干扰素IFN-α或白细胞介素IL -2以增强机体的抗肿瘤免疫反应。细胞因子虽然已应用于临床多年，但 IFN-α治疗的反应率仅为 6％-15％；IL-2 治疗的反应率仅为 7％ - 27％。

研究表明，针对 PD-1或其配体PD-L1 的中和性抗体可以显著改善机体的抗肿瘤免疫反应，可以用于晚期肾癌的治疗。最近，针对免疫检查点抑制剂CheckMate-214 III 期临床试验的新研究结果发表在临床肿瘤期刊上，该研究的主要参与者是哈佛大学医学院和丹娜-法伯癌症研究所副教授Meredith Regan。

 Meredith Regan强调说：“随着继续开发新的治疗方法，思考新的方法来更好的平衡疗效和对患者的毒性，因此需要一个新的终点来同时量化这两个方面-继续提高患者的生存率，同时关注患者如何度过治疗时间，无治疗生存期（TFS）就这样诞生了”。该研究结果显示：接受免疫检查点抑制剂纳武单抗 (Opdivo) 联合易普利姆玛 (Yervoy) 的晚期肾细胞癌患者在42个月内的无治疗生存期 (TFS) 比接受靶向治疗舒尼替尼 (Sutent) 的患者更长。（在该研究中，TFS是结束方案指定的治疗与开始后续治疗或死亡之间的时间，研究者将生存时间的质量纳入分析，以更好地为临床决策提供信息）

该研究结果显示，在接受首次治疗的晚期肾细胞癌患者中，纳武单抗联合易普利姆玛的总生存期显著长于舒尼替尼，在开始治疗后 42 个月时，分别有52% 和 39% 的中危/低危患者在接受纳武单抗联合易普利姆玛和舒尼替尼治疗后存活。在42个月的时间里，对于中/低风险患者（分别为 6.9 个月和 3.1 个月），纳武单抗联合易普利姆玛治疗后的平均 TFS 是舒尼替尼治疗组的两倍多，两种风险组中，是具有有利风险患者的三倍多（两组分别是11.0个月和3.7个月）。具有严重TRAE的平均TFS是两种治疗方案和两种风险组的一小部分时间。

值得注意的是，虽然纳武单抗联合易普利姆玛和舒尼替尼在具有有利风险的患者中的总生存期相似，但是TFS分析显示两种治疗方案之间的时间花费方式存在着差异：在42个月时，有20%接受纳武单抗联合易普利姆玛和9%接受舒尼替尼治疗的患者无需再治疗。

总体而言，与接受纳武单抗联合易普利姆玛的患者相比，接受舒尼替尼治疗的患者在方案治疗上花费的时间更多，经历中度TRAE 的时间更长。Meredith Regan评论说，这种分析非常以患者为中心，并提供了一种新方法来评估新疗法对临床试验中患者的价值。 “我们从之前的CheckMate-214 分析中了解到，与舒尼替尼相比，纳武单抗联合易普利姆玛提高了生存率；现在，我们能够比较患者在这两种不同治疗方法上花费总生存时间的方式，我认为拥有这些信息是一个对原始试验结果的重要补充。” 同时Meredith Regan也指出，需要更好地定义毒性评估，因为研究人员计算了患者出现不良事件的天数并记录了其严重程度，但这并没有考虑不良事件的类型或是否发生了不止一个不良事件在同一天。TFS 在未来临床试验中应用的另一个潜在限制是数据收集可能会变得更加劳动密集和昂贵。 此外，一旦患者停止方案指定的治疗，从长远来看继续收集有关生活质量的数据可能具有挑战性。

免疫检查点（checkpoint）抑制剂

免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的分子，能够有效的抑制自身免疫的发生，免疫检查点分子的表达和功能异常是很多疾病发生的重要原因之一。常见的免疫检查点有CTLA-4、PD-1等，都是T淋巴细胞表面的一种受体蛋白。免疫检查点抑制剂是指针对免疫检查点研发的抑制性药物，可以激活自身的免疫细胞杀伤作用，从而杀伤肿瘤细胞，易普利姆玛单抗是一种CTLA-4抗体，纳武单抗是PD-1抗体，阿替利珠单抗是PD-L1抗体等。