免疫疗法，打开癌症治疗一扇新的大门

2020-01-03 22:15:53

2018年北京时间17时30分，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，有两位科学家脱颖而出，他们是来自美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），两人因在肿瘤免疫领域做出的突出贡献而荣获该奖。

为什么这两人会获得今年的诺奖？他们的研究工作比前人有哪些重要突破和意义？来看看科学家们怎么说：

李治中

笔名“菠萝”，知名癌症科普作家，拾玉儿童公益基金会联合创始人、北京大学药学院客座教授。美国杜克大学癌症生物学博士。著有畅销书《癌症·真相：医生也在读》，《癌症·新知：科学终结恐慌》，《深呼吸：菠萝解密肺癌》）

我觉得这俩人得奖应该是意料之中的，以前就有各种各样的预测提到他们二人会获得诺贝尔奖。不管是行业内还是行业外的人，都认为这是迟早事情，只是对于是否有第三个人要发、具体发给谁的问题，大家颇有争议。现在尘埃落定，只发给这两个人，我觉得略有遗憾，但是意料内的结果。

他们二人都在这个领域有着非常大的贡献。艾利森的贡献是推动了整个所谓免疫检验点的这个概念，然后把CTLA-4这个分子作为靶点和肿瘤免疫联系起来，做出了第一个动物模型，证明CTL-4能控制肿瘤生长。他后续继续推动了相关转化医学和药物开发，最终促成了ctla4抑制剂成为第一个上市的新型免疫药物。

本庶佑的贡献是发现了PD-1信号通路，开启了一个全新的研究领域，由于这个信号通路在后来被证明对于免疫肿瘤免疫方面非常重要，因此也受到了很多人关注，我相信这是他在发现该通路时也始料未及的。但无论如何，诺奖给的是开创性工作，他得奖应该是没有什么争议的。

癌症治疗领域有三次革命——第一次是化疗放疗，针对肿瘤分化分裂；第二次是靶向治疗，针对的是基因突变；第三次就是荣获本次诺奖的免疫检验点，它针对的是免疫逃逸。可以说，二人的发现带来了过去十年癌症领域的一系列革命，随着更多的科学家关注和参与其中，渐渐推进到临床上帮助到更多的患者。相信成千上万、甚至几十万的患者会因此而受益，这也是为什么他们能得诺贝尔奖的根本原因。

另外，这次他们二人的获奖方向也再次验证了最近一些诺贝尔奖的趋势——理论研究一定要对转化医学在应用层面有突破性的帮助，而不只是简单的一个基础的研究。由于免疫治疗这几年改变了肿瘤治疗的走向，也改变了所有药厂研发的方向，所以才会如此受到重视。

因此，我们虽然要恭喜这两位科学家得奖，也不能忘了更多参与把基础科研进一步推进到转化科研，再进一步推进到临床科研的人。诺奖背后不仅有众多科学家们在背后付出了艰辛的努力，也因为有众多患者的参与，才共同促进了抗癌领域新的突破。

王立铭

浙江大学生命科学研究院教授、研究员

今年的这个奖项，其实说的就是这些年在新闻媒体上大热的“癌症免疫疗法”。它是通过破坏人体免疫系统的刹车机制的办法，重新激活人体免疫机能，杀伤癌症细胞，治疗癌症。

在我看来，这个奖发的实至名归。

对于癌症这种古老而顽固的人类疾病来说，癌症免疫疗法的出现是人类科学疆域和临床武器库的一次重大升级。癌症想要发生需要克服的一大难关，就是如何抑制免疫系统的功能，逃避免疫系统的追踪和杀伤。而反过来看，如果我们理解了癌细胞是如何做到这一点的，我们就能利用这套原理，反向开发出全新的药物，让免疫系统重新焕发活力，重新获得对癌细胞的追踪和杀伤能力，帮助我们对抗癌症。

两位获奖者艾利森和本庶佑当然是实至名归。但我觉得这次的诺贝尔奖还漏掉了一个我认为同样完全应该获奖的人——而且是一位华人科学家。他就是耶鲁大学癌症中心的陈列平。

耶鲁大学癌症中心的陈列平。

也是在上个世纪90年代，陈列平教授的研究组独立发现了第三个给免疫系统踩刹车的蛋白质PD-L1。这种蛋白质后来被发现恰好是PD-1蛋白质的工作伙伴。准确地说，是PD-L1和PD-1蛋白结合在一起，共同为免疫系统踩了刹车。那么自然而然地，通过药物抑制PD-L1蛋白的功能，也可以重新激活免疫系统，杀伤癌细胞。因此，陈列平教授的工作，艾利森的工作，还有本庶佑的工作，是并驾齐驱的三驾马车，共同开启了人类癌症免疫的新时代。而且众所周知，诺贝尔奖允许同时颁给三位获奖者！因此陈列平教授的缺席在我看来是历史的遗憾，也是诺贝尔奖的缺失。

叶盛

结构生物学家、中科院生物物理研究所副研究员、中国生物物理学会科普工作委员会秘书长、中国科普作家协会会员

生物学界对于人体免疫系统工作机制的了解是一个不断深入的过程，特别是近二三十年来，随着对各种基因和蛋白质了解的越来越多，我们对免疫系统的认识也逐渐从原来的细胞层次渐渐深入到了分子层次。

在这样的大背景下，人们发现有一些机制能够抑制T细胞（免疫系统中专门负责杀伤入侵者的细胞），从而让T细胞不再发挥功能。本来我们身体里的免疫系统对于大部分癌细胞是具有杀灭和清除功能的，但有相当一部分癌细胞，特别是恶性癌细胞，它们的细胞表面上出现了一些蛋白质，这些蛋白质能够和T细胞上面特殊的蛋白质结合在一起，从而抑制T细胞发挥作用。

淋巴T细胞电镜扫描图。图片来源： NIAID/NIH

今年获得生理及医学奖的这两位科学家，他们的贡献是先后找到了两种非常重要的、能够起到抑制T细胞发挥杀伤癌细胞功能的关键蛋白质。

美国的詹姆斯·艾利森找到的这种蛋白质是CTLA-4，日本的本庶佑找到的蛋白质就是著名的PD-1。PD-1实际上在这两年是在生物医药领域谈论得非常多的一个蛋白质，基于PD-1这套系统，现在开发出了一些已经上市的效果非常好的广谱抗癌药物。

这些药物的作用方式和传统抗癌药物的作用方式有着很大区别：传统的药物通常是直接作用于癌细胞去杀死它们，但是抗体药物针对的是PD-1或与之结合的PD-L1，通过抗体与它们的结合，阻止这两个蛋白相互识别结合，也就阻止了癌细胞对T细胞的抑制作用。

图片左上角：T细胞激活需要T细胞受体与被识别为“非自体（non-self）”的其它免疫细胞结合在一起，T细胞激活也需要一种蛋白质作为T细胞的加速器。CTLA-4的功能是T细胞的制动器，可以抑制T细胞加速器的功能。图片左下角：图中绿色部分是抗体，阻断了CTLA-4的制动功能，可以激活T细胞，并攻击癌症细胞。图片右上角：PD-1是另一种T细胞制动器，可以抑制T细胞激活。图片右下角：抗体抑制PD-1，抑制了T细胞激活制动功能，并且能够高效攻击癌症细胞。图片来源：obelprize.org

由于这种杀伤不是靠药物本身的作用，而是靠人自己的免疫系统去杀伤癌细胞，所以跟传统的药物治疗相比具有很多的优势。

第一个大的优势是这类药物并不专门针对某种基因突变造成的癌症，所以在癌症治疗上具有一定的广谱性。美国FDA批准药物非常注重适应症的，每种药物到底是治什么癌或治什么病，必须明确的在前期的临床实验中确定，才可以那么开始上市。上市之后这个药物也只能治疗相应的适应症，不能用来治疗其他的病。但FDA去年批准了默沙东公司开发的一个PD-1的抗体药物，允许将其用于有相应标记物的所有种类的成人或儿童实体瘤。这次FDA打破常规，批准了一个跨癌症种类的药物，本身就说明抗体药跟以前的药物是有着很大的不同。

第二个优势，是在临床上表现出来更有效的、彻底的治愈癌症的潜力。以前的药物通常针对的是某一类具体基因突变的癌细胞，然而癌细胞本身仍旧在快速突变着，一旦发生了新的突变，原来那个药物可能就不起作用了。可是抗体药并不会直接去杀灭癌细胞本身，而是阻止了癌细胞抑制T细胞的能力，所以就使免疫系统能够正常杀灭癌细胞。这样的话，即便癌细胞发生新的突变，并不太会影响到免疫系统对癌细胞的杀灭作用。实际上，PD-1抗体药物在治疗类似黑色素瘤之类的恶性癌症时，已经表现出了非常好的治愈率。

我个人觉得今天诺贝尔生理及医学奖之所以颁给负性免疫调节治疗癌症的研究，就是因为它现在已经在癌症治疗中起到了很好的效果。除了默沙东之外，还有其他药物公司也开发了类似的抗体药物，并已经是在美国上市销售了。而且中国也有PD-1抗体药物通过了药监局的审批。应该说，今天诺奖的这项工作为癌症的治疗打开了一扇新的大门。

科学家点评2018年诺奖

作为全球科学界最盛大的事件，每年的诺贝奖吸引了全球的目光。面对地球上最重要的科学盛事，“我是科学家”怎么能错过？

10月2号和3号将要公布诺贝尔物理学奖和化学奖，“我是科学家”将继续为大家带来科学家点评2018年诺奖，所以文章会延迟发布，敬请期待吧~

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