研究揭示了改善子宫内膜癌治疗的新可能性

研究揭示了改善子宫内膜癌治疗的新可能性

子宫内膜癌是一种子宫内膜癌，是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤。在过去十年中，其发病率稳步上升（每年约 1%），死亡率逐渐恶化。

“尽管有许多尝试来改善这种癌症的治疗，但仍然存在重大挑战。在这项研究中，我们专注于获得新的见解，以改善子宫内膜癌的治疗，“共同第一作者，贝勒医学院莱斯特和苏史密斯乳腺中心张冰博士实验室的博士后助理Yongchao Dou博士说。“我们使用10个基因组学和蛋白质组学平台来确定可用于开发针对这种情况的改进疗法的生物标志物和途径。

这项研究发表在《癌细胞》杂志上。

以前的基因组研究已经描绘了子宫内膜癌的突变景观。然而，突变如何驱动癌症特征仍然难以捉摸。2020年，美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）的张及其同事在《细胞》杂志上发表了首个子宫内膜癌的综合蛋白质基因组学表征。他们揭示了遗传畸变对蛋白质及其化学修饰（如磷酸化）的影响，从而对这种癌症有了更全面的分子理解。

“基于2020年的研究，我们建议尚未确定的参与子宫内膜癌进展的分子可能是控制或阻止肿瘤生长的有效靶标，”共同通讯作者，分子和人类遗传学教授，莱斯特和苏史密斯乳房中心和贝勒的麦克奈尔学者说。他还是Dan L Duncan综合癌症中心的成员。

全面调查

为了确定潜在的新子宫内膜癌靶点，研究小组对138个前瞻性收集的子宫内膜癌肿瘤和20个正常子宫内膜样本进行了全面的蛋白质基因组学研究 - 鉴定癌细胞产生的遗传成分和蛋白质。

首先，这些发现提供了先前描述的常见基因突变，临床和基因组肿瘤亚群的蛋白质标志物以及抗原呈递缺陷（触发免疫反应的重要步骤）对某些肿瘤免疫浸润模式的影响的功能验证。

“重要的是，我们目前的研究还以多种方式扩展了我们以前在子宫内膜癌方面的工作，包括探索其他蛋白质类型，如糖蛋白，为子宫内膜癌生物学提供了进一步的见解，”Dou说。“我们还开发了基于靶向质谱的分析，这为临床分析的发展提供了一条途径。

突出的调查结果

研究人员详细探讨了PIK3R1-AKT通路中称为帧内插入缺失的突变的作用，这些突变与更糟糕的癌症结果有关。研究人员假设，帧内插入缺失消除了PIK3R1抑制癌症进展的能力。PIK3R1被认为通过阻止AKT1磷酸化来抑制癌症进展，即向AKT1酶中添加磷酸盐化学基团。磷酸化的AKT1被认为可以激活帮助癌症生长的途径。

为了获得更多证据支持他们观察到带有框内插入缺失的PIK3R1蛋白在促进AKT磷酸化中的潜在作用，张实验室与贝勒大学分子和细胞生物学以及分子病毒学和微生物学教授Yi Li博士合作。他还是贝勒莱斯特和苏史密斯乳房中心和丹·邓肯综合癌症中心的成员。

“我们使用CRISPR在细胞系中设计了一种存在于患者子宫内膜癌细胞中的特定帧内插入缺失突变，”李说。“然后，癌细胞系变得完全符合张实验室根据他们对患者癌症样本的蛋白质基因组学分析所预测的那样。我们看到了蛋白质AKT的巨大激活，这支持了PIK3R1中的帧内插入缺失促进AKT磷酸化的假设。需要进一步的研究来评估这种突变在激活AKT导致活体动物癌症生长方面的重要性，重要的是，肿瘤是否会对张小组发现对某些患者有效的药物产生反应。

“总而言之，我们的研究结果表明，PIK3R1帧内插入缺失突变是AKT抑制反应的潜在标志物，可用于识别可能对AKT抑制剂有反应的患者，朝着未来改进的临床应用迈出一步，”张说。“这项研究的想法是揭示生物标志物，可以识别对治疗反应更好的患者。在这项大型观察性研究中，我们为科学界生成了一份潜在治疗靶点清单，以测试其潜在的临床价值。