出国看病资讯通过阻断负责修复的蛋白质来控制侵袭性癌细胞

出国看病资讯通过阻断负责修复的蛋白质来控制侵袭性癌细胞

每个细胞都有两种修复DNA单链或双链断裂的机制，这些机制可以由环境毒素，化疗或电离辐射等因素诱导。第一种由DNA修复基因BRCA1和BRCA2组成，而第二种是一种称为多（ADP-核糖）聚合酶的酶，简称PARP1。这些工具被健康和恶性细胞使用。他们最终做同样的事情，可以互相替代。如果DNA修复失败，因为损伤太广，细胞就会启动其自杀计划——细胞凋亡——并自我毁灭。这个过程已成为癌症治疗的目标。——出国看病

携带BRCA1和/或BRCA2基因突变的人患某些类型肿瘤的风险非常高，最明显的是乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。这些人缺乏这些工具之一，这就解释了为什么他们更容易发展癌细胞。这些肿瘤细胞也只有一种工具可供使用 - PARP1 - 来确保它们的生存。然而，BRCA1 / 2相关肿瘤通常非常具有侵袭性且难以治疗。因此，由马克斯·德尔布吕克中心的克劳斯·谢德雷特教授领导的研究人员，该研究的最后一位作者，仔细研究了激活PARP1酶的信号通路。在此过程中，他们发现了一种定位并使该工具无用的方法。——出国看病

为了防止DNA损伤后的细胞凋亡，一种称为NF-κB的关键信号通路启动。它启动细胞核中基因的转录，最终激活PARP1，以便细胞可以修复损伤。通过逐一关闭基因，该研究的共同第一作者艾哈迈德·图凡（Ahmet Tufan）与莱布尼茨 - 福雄科学研究所（FMP）的卡蒂娜·拉扎罗（Katina Lazarow）一起筛选了整个人类基因组中调节该信号通路的基因。——出国看病

为此，他首先在基因组中引入了一个“测量基因”，这为荧光蛋白标签提供了蓝图。“在用化疗剂依托泊苷诱导DNA损伤的几个小时后，细胞亮起绿色，因为NF-κB被激活，”Tufan解释说。20，000个基因的大量样本被点亮了，但有些没有。这是因为在这些样本中，一个在信号通路中起重要作用的基因显然被关闭了。——出国看病

阻碍 PARP1 维修

但哪一个呢？候选基因的数量有数千个，毕竟NF-κB信号通路控制着广泛的细胞功能，比如免疫反应。“我们使用生物信息学来消除那些在细胞中执行常规'管家'任务的人，然后将剩余的500个基因再次接受相同的程序。研究小组再次使用依托泊苷诱导DNA损伤。“对于每个基因，我们使用细胞因子TNF-α进行了平行测试，它也激活了这种信号通路，但只有在有炎症时才起作用，”Scheidereit说。——出国看病

在此之后，只剩下一小群基因。研究人员已经知道其中一些是信号通路的一部分，但不是其他的。哪个是关键的？吐蕃使用算法来搜索各种数据库的线索。这些基因的产物与其他基因的产物一起被提及在哪里？是否有任何论文声称有问题的蛋白质与其他蛋白质结合形成复合物？该团队还梳理了实验室自己的数据库。然后，突然间，他们找到了他们想要的东西：肿瘤易感基因101（TSG101）。这个基因本身并不是一个新发现。它在细胞中扮演许多已知的角色。但在这个特定的过程中，一旦酶停靠在损伤部位，它就会与PARP1结合。然后，也只有这样，PARP1本身才能变得活跃起来。——出国看病

“PARP1就像一把上膛的枪，”谢德雷特说。“无论你只是划伤细胞，对它们施加剪切应力，还是完全粉碎它们，PARP1都会被激活。但是，如果单元中没有TSG101，它就不起作用。可以这么说，它缺少了触发点。研究人员能够使用荧光染色的PARP1在显微镜下实时观察正在发生的事情。在用激光烧掉细胞核上的小孔几秒钟后，当PARP1从四面八方涌入细胞核并与DNA损伤部位结合时，细胞会亮起绿色。几分钟后，光芒变暗了。——出国看病

惊人的观察

“PARP1修饰自身，吸引其他进行必要修复的辅助蛋白，然后自行分离，”Scheidereit解释说。然而，如果TSG101基因被关闭，PARP1同样迅速地流入细胞核中的DNA损伤位点，但绿色的光芒仍然存在。PARP1无法从受损的DNA中挣脱出来。“在我在活细胞成像实验期间所做的所有观察中，这是最令人惊讶的，”Tufan说。“在无TSG101的细胞中，PARP1实际上被困在DNA损伤的部位。——出国看病

“通过这项研究，我们已经证明，施用PARP抑制剂和关闭TSG101具有相同的效果，”谢德雷特说。使用各种乳腺癌细胞系，研究人员还能够在实验室中证明，没有TSG101基因的细胞在化疗后迅速死亡。然而，死亡最快的细胞是那些具有BRCA1突变的细胞，因为它们不再有任何DNA修复工具。——出国看病

PARP抑制剂已经用于治疗某些癌症多年 - 例如，用于具有已证实的BRCA突变的乳腺癌患者的治疗。“不幸的是，还没有开发出特异性靶向PARP1的单一抑制剂，因为有一整组PARP基因，”谢德雷特说。“然而，根据我们的结果，现在可以开始靶向搜索阻断TSG101与PARP1结合的治疗剂。因此，该研究发表在EMBO杂志上，可能为未来开发针对BRCA1 / 2相关癌症的高效和更有针对性的治疗方法铺平道路。——出国看病