出国看病资讯调查癌症药物毒性导致关键发现

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失败的临床试验通常不会带来科学突破。

当英国的患者在癌症免疫治疗试验期间开始出现不良副作用时，拉霍亚免疫学研究所（LJI）癌症免疫治疗中心和利物浦大学的研究人员回顾了数据，并与患者样本一起工作，看看出了什么问题。——出国看病

他们的研究结果最近发表在《自然》杂志上，为为什么许多免疫疗法会引发危险的副作用提供了关键线索，并指出了治疗实体瘤患者的更好策略。——出国看病

“这项工作显示了从早期临床试验中学习的重要性，”La Jolla免疫学研究所（LJI）教授Pandurangan Vijayanand博士说，博士，他与利物浦大学教授Christian H. Ottensmeier，医学博士，PHCP共同领导了这项新研究，利物浦大学教授，克拉特布里奇癌症中心NHS基金会信托基金，以及LJI的兼职教授。——出国看病

免疫疗法的成功有限

Vijayanand和Ottensmeier都是医生科学家，Ottensmeier是治疗实体瘤患者的主治肿瘤学家。在过去的十年中，由于免疫疗法的进步，他看到越来越多的患者茁壮成长，免疫疗法与免疫系统一起杀死癌症。——出国看病

“在肿瘤学领域，免疫疗法彻底改变了我们对治疗的看法，”Ottensmeier说。“即使患有转移性和传播性疾病的患者，我们也可以给予免疫疗法，然后仅仅三年后挥手告别，告诉他们他们的癌症已经治愈。这是一个惊人的变化。——出国看病

不幸的是，只有大约20%至30%的接受免疫疗法的实体癌患者进入长期缓解期。有些人在免疫治疗后没有看到任何变化，但其他人在治疗期间肺部，肠道甚至皮肤出现严重问题。这些副作用可能使人衰弱，甚至致命，这些患者被迫停止接受免疫治疗。——出国看病

临床试验的重要经验教训

LJI和利物浦大学的研究人员研究了最近在英国进行的头颈部癌症临床试验的样本。患者接受了称为PI3Kδ抑制剂的口腔癌免疫疗法。当时，PI3Kδ抑制剂已被证明对B细胞淋巴瘤有效，但尚未在实体瘤中进行测试。——出国看病

PI3Kδ抑制剂是癌症免疫治疗领域的新手，但它们具有抑制“调节性”T细胞（Tregs）的能力。Tregs通常试图阻止其他T细胞（称为效应T细胞）靶向人体自身的组织。肿瘤学家抑制肿瘤内的Tregs，因此效应T细胞可以松动并产生杀死癌症的CD8 + T细胞。——出国看病

“拥有一种可以消除刹车的口服片剂 - Tregs - 对于肿瘤学家来说可能是一笔巨大的资产，”Vijayanand说。——出国看病

不幸的是，试验中的21名患者中有12名不得不提前停止治疗，因为他们在结肠中出现炎症，这种情况称为结肠炎。“我们认为这种药物不会有毒，那么为什么会发生这种情况？”Vijayanand说。——出国看病

LJI讲师Simon Eschweiler博士带头努力回过头来，看看PI3Kδ抑制剂治疗如何影响这些患者的免疫细胞。使用单细胞基因组测序，他表明，在增加肿瘤中抗肿瘤T细胞的过程中，PI3Kδ抑制剂也阻断了特定的Treg细胞亚群保护结肠。如果没有Tregs的工作，致病性T细胞（称为Th17和Tc17细胞）进入并引起炎症和结肠炎。——出国看病

很明显，癌症试验患者被给予的PI3Kδ抑制剂剂量大于他们需要的剂量，免疫疗法已经使肠道中免疫细胞的微妙组成失去平衡。——出国看病

Eschweiler说，导致新研究中看到的毒性的途径可能广泛适用于具有相似Treg细胞的其他器官，以及其他Treg细胞靶向免疫疗法，如抗CTLA-4。——出国看病

新的给药策略可以挽救生命

研究小组发现，间歇性给药可能是一种有效的治疗策略，它将持续的抗肿瘤免疫力与降低毒性相结合。——出国看病

研究人员现在正在设计一项人体临床试验，以测试人类间歇性给药策略。

“这项研究说明了如何从临床研究到小鼠研究，以了解这些患者毒性背后的原因，”LJI教授兼首席科学官Mitchell Kronenberg博士说，他的实验室领导了这项新研究的大部分小鼠模型工作。——出国看病

如何解释B细胞淋巴瘤试验中缺乏毒性？Eschweiler说，在以前的研究中，淋巴瘤患者已经接受了几种先前的治疗，导致整体免疫功能低下状态。这意味着淋巴瘤患者在PI3Kδ抑制时没有相同类型或相同程度的免疫反应。与此同时，头颈部癌症患者是治疗幼稚的。他们的免疫系统没有受到损害，因此与免疫相关的不良事件更迅速，更明显。——出国看病

总体而言，这项新研究表明，不仅要研究个性化疗法，还要研究个性化治疗剂量和时间表。

正如Ottensmeier所解释的那样，十年前的医生只有一种免疫疗法可以提供。它要么帮助了病人，要么没有。如今，医生有一个快速增长的免疫疗法库可供选择。——出国看病

Vijayanand和Ottensmeier是首批使用单细胞基因组测序工具来确定哪些治疗组合对个体患者最有效的研究人员之一，以及给予这些疗法的最佳时间表。在2021年Nature Immunology的一项研究中，这对夫妇展示了以特定顺序给予免疫疗法的潜在重要性。——出国看病

“如果你设计好你的临床试验并应用复杂的基因组学，你还有很多东西要学，”Vijayanand说。“你可以弄清楚发生了什么，然后回到病人身边。——出国看病

如果没有一支技术娴熟的国际合作者团队，他们的使命就不可能实现。“这项研究是一项非凡的合作努力，”Ottensmeier说。“这需要一群医学肿瘤学家，外科医生，研究护士，我们的病人和科学家 - 所有这些都在池塘的两边共同努力。——出国看病

该论文的标题为“间歇性PI3Kδ抑制维持抗肿瘤免疫并抑制irAE”。