研究人员发现了一把表观遗传钥匙，可以解开常见的致命癌症

研究人员发现了一把表观遗传钥匙，可以解开常见的致命癌症

早期，每个干细胞都面临着一个决定性的选择。例如，在皮肤发育过程中，胚胎表皮开始作为单层表皮祖细胞。他们的选择是成为成熟的表皮细胞或改用毛囊细胞。这种所谓的命运转换由转录因子SOX9控制。如果祖细胞表达SOX9，毛囊细胞就会发育。如果没有，表皮细胞就会这样做。

但SOX9也有黑暗的一面，因为它与全球许多最致命的癌症有关，包括肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。在皮肤中，一些异常的成年表皮干细胞后来打开SOX9，尽管它们选择了路径 - 并且永远不会关闭它，启动最终激活癌症基因的过程。

科学家们从未完全理解这种注定要失败的结果是如何在分子水平上发生的。但现在洛克菲勒的研究人员已经揭示了这种恶性事件背后的机制。事实证明，SOX9属于一类特殊的蛋白质，它控制遗传信息从DNA到mRNA的转移。这意味着它有能力撬开密封的遗传物质口袋，与内部以前沉默的基因结合，并激活它们。他们在Nature Cell Biology上发表了他们的研究结果。

“我们的发现为癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程提供了新的见解，从而使其无法制造正常组织，”Robin Chemers Neustein哺乳动物细胞生物学和发育实验室负责人Elaine Fuchs说。“它还阐明了新的SOX9激活基因作为潜在的治疗靶点。

基因表达的罕见关键

我们的基因组不是一本打开的书。事实上，它更像是一个图书馆，里面装满了几十亿本书，这些书大多处于锁和钥匙之下——大多数遗传物质实际上沉默地躺在非编码和紧密结合的DNA包中，这些DNA包被组蛋白以封闭状态封锁。DNA和组蛋白一起形成所谓的封闭染色质。包装在这种隐蔽材料中的基因是转录蛋白或因子无法接近的，这将有助于它表达其中的基因。

但是有一些罕见的关键不仅仅是转录因子。这些“先驱因素”可以解锁这些基因包。它们拥有超能力，可以窥视封闭的染色质内部并识别其中的结合位点。然后，他们招募其他转录因子来帮助他们撬开闭合的染色质并与核小体上的受体位点结合，从而重新编程染色质并激活新基因。

这通常发生在发育的早期阶段，此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。它通常在成人表皮干细胞中被抑制。但当涉及到基底细胞癌和鳞状细胞癌时，情况并非如此。

“在疾病背景下，SOX9在成人表皮干细胞中被重新激活，”该研究的第一作者Yihao Yang说。

这个过程如何逐步展开是未知的，杨说。“体外重编程发生得非常快——在 48 小时内。在如此短的时间窗口内，很难对事件的顺序有一个很好的解决方案。

SOX9 交换

为了找到答案，研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠，当小鼠被喂食强力霉素（一种诱导转基因SOX9的药物）时，可以在其成年表皮干细胞中激活。

“在成人组织中，在胚胎发生中容易做出的选择被严格抑制，以便成体干细胞坚持其专用任务，”Fuchs解释说。

然而，释放SOX9被证明是一个强大的影响因素，逐渐将表皮干细胞重新编程为新的命运。“通过仅表达这种单一的SOX9转录因子，”Yang说，“我们能够在第六周诱导基底细胞样结构。到第12周，我们开始看到类似于人类基底细胞癌的病变。

同时，他们追踪了幕后发生的表观遗传过程。在前两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因。逆转正常状态，他们开始开启毛囊干细胞基因。

为了寻找这种机制，研究人员发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机器，并将这种被盗的设备带到了沉默的毛囊基因上。然后，它招募了其他转录因子来撬开与内部沉默基因结合的闭合染色质，打开它们。

“当SOX9无法调节时，干细胞无法制造头发，而是继续增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态，”Fuchs说。

Yang 说，这种复杂的、身份转换的来回切换之所以成为可能，是因为 SOX9 是一个先驱因素。“只有先驱因素才有能力获得封闭的染色质，”他指出。

由于SOX9在全球许多最致命的癌症中过于活跃，研究人员的目标是寻找干预其在增殖这些细胞中的作用的方法。“通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤期间如何变化，我们希望为这些癌症挖掘新的药物靶点，”Fuchs说。