在高级NMIBC中与杜瓦卢马布/维克尼姆一起观察到的有希望的安全性和活动

在高级NMIBC中与杜瓦卢马布/维克尼姆一起观察到的有希望的安全性和活动

患有杆菌-卡尔梅特·盖林®反应迟钝的非肌肉侵入性膀胱癌患者对杜瓦鲁马布和维西尼姆的治疗反应良好，这种反应也耐受性良好。

治疗杜瓦卢马布（伊芬齐）和维西纳姆（波尔图祖马布莫纳托克斯）VB4-845根据在2021年AUA年会上提出的第一阶段试验（NCT03258593）的中期发现，在杆菌-卡尔梅特·盖林（BCG）+反应迟钝的非肌肉侵入性膀胱癌（NMIBC）患者中产生了完整的反应（CRs）和可容忍的安全性。

在对12名患者的小型单臂研究中，数据显示，3个月CR率为42%，12个月CR率为17%。

"BCG反应迟钝的NMIBC中的Vicineum和杜瓦卢马布的组合耐受性良好，没有发现新的安全信号：国家癌症研究所的泌尿肿瘤学家桑迪普·古拉姆（SandeepGurram）在一次关于这一发现的虚拟演示中说："双子星具有与单独使用的两种制剂相似的安全特性。"进一步的生物标志物分析可能有助于预测哪些患者将成为治疗反应者。

Vicineum是一种重组融合蛋白，由一种抗EpCAM组成，与截断形式的伪多莫纳斯外毒素A.98%的患者对BCG港EpCAM过度表达有耐火性。此前，Vicineum在3组第3阶段VISTA试验（NCT02449239）中进行了评估，其中使用该试剂获得CR的患者的反应持续时间为287天。在结合所有原位癌患者的组别中，3个月和12个月的CR发病率分别为40%和17%。

此外，对BCG无反应性疾病患者的检查点封锁也引发了临床活动，为探索高等级NMIBC患者的两种疗法提供了依据。

Durvalumab是一种PD-L1抑制剂，于2017年5月获得加速批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后经历疾病进展的局部晚期或转移性尿道癌患者，或在含铂化疗的新辅助或辅助治疗后1年内出现疾病进展的患者。

然而，2021年2月，杜瓦卢马布制造商阿斯利康在第三阶段DURUBE试验（NCT02516241）出现负面结果后，自愿从美国市场撤回PD-L1抑制剂。研究结果表明，与转移性尿道癌患者的化疗相比，杜瓦卢马布单独或与特雷梅利穆马布的结合均未达到整体生存的共生终点。

古拉姆说："这项研究的目的是协同使用杜瓦卢马布和维西纳姆两种药物。"内毒性病毒允许药物细胞毒性对尿道癌的影响，这允许增加新安蒂根的存在，随后利用杜瓦卢马布。

要符合注册条件，患者必须患有或没有乳腺肿瘤或BCG反应迟钝的高档Ta或T1尿道癌，并且他们最后剂量的BCG必须在1年内接受。此外，患者必须有足够的肝和肾功能，他们的ECG性能状态必须是0或1。他们以前不可能接受PD-1/PD-L1抑制剂的治疗，在过去两年内也不可能有任何上路或尿道尿道癌史。

患者接受30毫克的静脉注射治疗，每周上岗治疗12周，然后每两周进行一次维持，直到第52周，另外每4周静脉注射1500毫克，持续52周。每隔一周接受一次Vicineum，再接受52周，每12周接受一次杜瓦卢马布，再接受52周，这是可选的。患者接受细胞学和细胞镜检查，每3个月进行一次可选活检。

一个安全运行队列注册了6至12名患者，然后进入18名患者的扩展组。此外，还进行了3+3剂量降级设计，以确定最大耐受剂量（MTD）。审判的主要终点是安全和可容忍性：次要终点包括疗效、药理动力学和生物标志物分析。

患者的平均年龄为69.5岁（范围，57-82岁），92%的患者是男性，所有患者都是白人和非西班牙裔。大多数患者（83%）的ECOG表现状态为0。25%的患者从不吸烟，67%的患者是前吸烟者，8%的患者是当前吸烟者。

BCG诱导课程的中位数为2，在筛查时，患者有或没有（33%），塔病（50%）或T1疾病（17%）。

在安全组别中，所有6名登记的患者均未出现任何限剂量毒性：MTD被确定为50mL盐水中的30毫克维西尼姆。

在全研究人群（n=12）的中期分析中，没有报告任何一种剂的剂量减少或停止。此外，没有病人因为治疗相关的不良反应而停止学习。两名患者确实因为无关的医疗问题而退出研究，其中包括基线外周血管疾病恶化和认知衰退继于血管性痴呆恶化之后。古拉姆指出，两名患者都是3个月的反应者。

所有正在学习的患者都经历过任何等级的TRAEs，25%的患者具有3级或更高TRA。最常见的TRA是河尿（41.7%）、肾脏和泌尿疾病（41.7%）、尿路感染（41.7%）、尿频（41.7%）、瘙律炎（33.3%）、腹泻（25%）和皮疹乳腺炎（25%）。3级或以上的TRA包括血尿、膀胱感染、血栓事件和低钠血症（各8.3%）。未观察到4/5级AES。

一名患者需要全身皮质类固醇持续2级腹泻由于结肠炎，这是一个免疫相关的事件。

其他数据显示，67%的患者经历了高等级NMIBC的疾病进展或复发，8.3%的患者曾患上肌肉侵入性膀胱癌。1年无囊切除术存活率为75%，没有患者死于膀胱癌。

2021年8月，FDA向Vicineum的开发商SesenBio发出了一封完整的回复信，拒绝批准生物制剂许可证申请，用于治疗BCG反应迟钝的NMIBC患者。

该机构要求提供更多的临床和统计数据和分析，并在信中指出化学、制造和控制问题，这些问题需要加以解决。