疾病进展或死亡风险降低90%,阿可替尼提前4个月获FDA批准治疗慢性淋巴细胞白血病

  • 2019-12-03 17:00:00

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)属于惰性B细胞淋巴瘤,CLL和SLL是同一种疾病的不同表现,SLL通常无白血病样表现[定义为:有淋巴结肿大和(或)脾肿大、无因骨髓受侵导致的血细胞减少],CLL则以骨髓和外周血受累为主。


通常,化疗和抗CD20单克隆抗体治疗是CLL的标准治疗方案,然而,患者很快就会产生耐药,并且约10%的患者会转化为预后很差的侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。尽管获FDA批准的首个布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼(Ibrutinib)明显改善了复发、难治性CLL/SLL患者的结局,但只有相对较小比例的患者达到完全缓解,约20%的患者会产生耐药,约30%的患者因毒性作用而被迫中断治疗,故临床上亟需开发新的治疗药物


疾病死亡和进展风险降低90%,阿可替尼3期临床研究结果积极


阿可替尼(Acalabrutinib)在名为ELEVATE-TNASCEND的两项多中心3期临床研究中,显现出积极的治疗CLL的研究结果。


ELEVATE-TN是一项随机、3臂、多中心3期临床试验,研究共纳入535例未经治疗的CLL患者,按1:1:1的随机比例分为三组,分别给予三组患者阿可替尼单药治疗,阿可替尼联合奥比妥珠单抗,奥比妥珠单抗(Obinutuzumab)联合苯丁酸氮芥(Chlorambucil)治疗,中位随访28.3个月,结果发现,不论是阿可替尼单药治疗还是阿可替尼联合奥比妥珠单抗治疗,均较奥比妥珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗显著改善了患者的无进展生存期(PFS),疾病死亡和进展风险分别降低80%HR 0.10,95%CI 0.06-0.17,P<0.0001)和90%HR 0.20,95%CI 0.13-0.30,P<0.0001),该研究结果于2019年11月13日,登blood,其中期研究结果将会在本月的美国血液学年会上公布。

(图片来源于blood官网)


ASCEND是一项随机、多中心3期临床试验,研究共纳入310例经至少1种系统治疗后疾病进展的复发、难治性CLL患者,按1:1的随机比例分为2组,给予阿可替尼组患者阿可替尼单药治疗,给予阳性对照组患者利妥昔单抗联合伊德利塞(Idelalisib)或苯达莫司汀治疗,中位随访16.1个月,结果发现,阿可替尼单药治疗组患者的PFS较阳性对照组患者显著延长HR 0.31,95%CI 0.20-0.49,P<0.0001)。


阿可替尼获FDA批准


基于以上两项积极的临床研究结果,2019年11月21日阿可替尼(通用名:Acalabrutinib,商品名CALQUENCE®,别名:ACP-196)获FDA批准,用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。与此同时,澳大利亚药品管理局和加拿大卫生部也批准了该适应症

(图片来源于网络)


作用机制

阿可替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,通过阿可替尼及其活性代谢物ACP-5862与BTK活性部位的半胱氨酸残基的共价结合,抑制BTK活性,进而抑制BTK介导的信号通路及相关蛋白的激活,从而抑制B细胞扩增以及肿瘤的生长和生存。


推荐给药剂量

口服100mg每日2次(约每12小时一次)。

注意:用水送服,吞咽整个胶囊,不要打开或者咀嚼胶囊


常见不良反应(≥30%)

贫血、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、血小板减少、头痛、腹泻和肌肉骨骼疼痛。


阿可替尼于2017年10月31日首次获批,用于治疗经至少1种前期治疗方案治疗后疾病进展的套细胞淋巴瘤患者。该药治疗CLL/SLL的适应症曾获FDA突破性疗法认证和快速审批资格本次获批较FDA预期获批时间提前了4个月,为CLL/SLL患者提前带来了可及的治疗选择


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缩略词

CLL:chronic lymphocytic leukemia 慢性淋巴细胞白血病

SLL:small lymphocytic lymphoma 小淋巴细胞淋巴瘤

BTK:Bruton tyrosine kinase 布鲁顿酪氨酸激酶

DLBCL:diffuse large B-cell lymphoma 弥漫大B细胞淋巴瘤


参考文献

[1] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). blood. 2019. 134: 31.

[2] Puła B, Gołos A, Górniak P, et al. Overcoming Ibrutinib Resistance in Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers (Basel). 2019. 11(1834): 1-24.

[3] Molica S, Matutes E, Tam C, et al. IBRUTINIB IN THE TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL): FIVE YEARS ON. Hematol Oncol. 2019.

[4] FDA官网.

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