问药丨三阴性乳腺癌 免疫+化疗联合疗法首获FDA加速审批

转移性三阴性乳腺癌的预后较其他乳腺癌亚型差，标准化疗效果不佳且毒性大。临床亟待新的治疗方法。

2019年3月8日，阿特珠单抗（Atezolizumab，即T药）与白蛋白结合型紫杉醇（Paclitaxel protein-bound）联合疗法获FDA加速审批，用于成人不可切除的、PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的治疗，成为首个获批的乳腺癌免疫治疗与化学治疗联合疗法。

 （T药图片来源于网络）

三阴性乳腺癌与阿特珠单抗

前期研究表明，三阴性乳腺癌的分子亚型具有基于早期肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的免疫原性，与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌的PD-L1表达增加，TILs增多，对于未接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌患者，TILs对阿特珠单抗的响应率更高。

联合疗法的抗肿瘤作用机制

阿特珠单抗是一种人源化的免疫球蛋白G1单克隆抗体，以PD-L1为作用靶点，通过抑制PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7-1（一种共刺激细胞表面蛋白）结合，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。

白蛋白结合型紫杉醇是一种微管抑制剂，通过抑制微管蛋白二聚体解聚，促进微管装配，使微管稳定，从而抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，影响细胞周期和有丝分裂过程，进而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。

图1 联合疗法的抗肿瘤作用机制示意图

（图片素材来源于Genentech官网及文章Maintenance of electrostatic stabilization in altered tubulin lateral contacts may facilitate formation of helical filaments in foraminifera）

此外，白蛋白结合型紫杉醇具有潜在的免疫抑制作用，能够增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。因采用纳米技术，紫杉醇结合于白蛋白形成的颗粒中，既提高了紫杉醇的疗效，又降低了过敏反应。

FDA审批依据

本次FDA加速审批是基于一项多中心、随机、双盲安慰剂对照3期临床试验。试验共纳入902例未接受过转移性乳腺癌系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，按1:1的比例随机分为治疗组和安慰剂组，两组患者分别于第1、第15天接受阿特珠单抗及安慰剂静脉注射各840mg，60min后，接受白蛋白结合型紫杉醇静脉注射100mg/m²。第8天单独接受白蛋白结合型紫杉醇静脉注射100mg/m² 。

结果发现：PD-L1表达阳性的治疗组患者的无进展生存期较安慰剂组显著延长（7.4 vs 4.8，HR 0.60，95%CI 0.48-0.77，P＜0.0001），客观缓解率达到53%，而安慰剂组为33%。前期研究结果已于2018年11月29日登NEJM。

(图片来源于NEJM官网)

推荐剂量

阿特珠单抗及白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌的推荐剂量分别为840mg及100mg/m2。第1、第15天给予阿特珠单抗 静脉注射60min后，给予白蛋白结合型紫杉醇静脉注射；第8天单独给予白蛋白结合型紫杉醇静脉注射，28天为一个给药周期。直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

常见不良反应

阿特珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合疗法治疗转移性三阴性乳腺癌最常见的不良反应（≥20%）包括：脱发、周围神经病变、疲劳、恶心、腹泻、贫血、便秘、咳嗽、头痛、中性粒细胞减少、呕吐、食欲减退。

本次FDA加速审批阿特珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合疗法，为成人未接受过转移性乳腺癌系统治疗的不可切除的、PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的治疗提供了新的治疗选择。

参考文献

[1] Peter Schmid, Sylvia Adams, Hope S. Rugo, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2108-2121. 

[2] Sylvia Adams, Jennifer R.Diamond, Erika Hamilton，et al. Atezolizumab Plus nab-Paclitaxel in the Treatment of MetastaticTriple-Negative Breast Cancer With 2-Year Survival Follow-up A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018; 5152.

[3] RugoHS, BarryWT, Moreno-AspitiaA, etal. Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Once Per Week Compared With Nanoparticle Albumin-Bound Nab-Paclitaxel Once Per Week or Ixabepilone With Bevacizumab as First-Line Chemotherapy for Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer: CALGB 40502/NCCTG N063H (Alliance). J Clin Oncol. 2015; 33(21): 2361-2369. 

[4] David M. Bassen, Yubo Hou, Samuel S. Bowser, et al. Maintenance of electrostatic stabilization in altered tubulin lateral contacts may facilitate formation of helical filaments in foraminifera. Sci Rep. 2016; 6: 31723.