出国看病资讯新型计算机模拟破解癌症耐药性之谜

出国看病资讯新型计算机模拟破解癌症耐药性之谜

伊马替尼，更广为人知的名字是格列卫，在2000年代初进入市场时被誉为“奇迹”的抗癌药物。虽然它在治疗早期慢性髓系白血病（CML）方面取得了巨大成功 ——一种在骨髓细胞中形成的罕见癌症 - 但许多晚期患者经历了由体内重要蛋白质突变引起的耐药性。——出国看病

由马里兰大学化学与生物化学系和物理科学与技术研究所的助理教授Pratyush Tiwary领导的一项新研究使用计算化学来找出导致分子水平对格列卫产生抵抗的原因。——出国看病

该研究于2022年4月29日在线发表在Angewandte Chemie International Edition杂志上。该杂志的编辑将其标记为“热门论文”，这是对最感兴趣和最重要的论文的区别。Tiwary实验室开发的指标可能对制药行业有广泛的应用，可能产生针对各种疾病且有效率更高的药物。

“这项工作真正做的是让我们弄清楚哪些突变会使任何给定的药物无效 - 以及为什么，”Tiwary说。“通常，仅通过观察蛋白质的结构无法预测这些。你需要这些复杂的模拟，我的小组这样做是为了看看这个。在物理化学中，这被称为热力学与动力学的辩论。——出国看病

在这项研究中，Tiwary和他的合著者专注于格列卫，格列卫通过阻断一种称为激酶的特定蛋白质来控制癌症。在某些情况下，激酶可能会因被药物阻断，对环境因素或只是偶然而发生突变。——出国看病

“从某种意义上说，它类似于COVID，其中突变发生在刺突蛋白中，”Tiwary解释说。“蛋白质的一小部分会变成其他东西，使药物无效。——出国看病

格列卫与蛋白质结合的部位的突变（称为药物结合口袋）可以更清晰地描绘出为什么会发生耐药性。然而，Tiwary和他的合著者开始回答一个更棘手的问题：为什么一种名为N368S的特定突变会引起耐药性，即使它似乎不会影响药物结合的方式？——出国看病

这就是超级计算机的用武之地。Tiwary的实验室使用机器学习和称为统计力学的化学分支学科来设计计算机仿真方法，该方法能够在几分钟，几小时甚至几天的时间内以极高的分辨率检查极小的结构 - 想想原子和分子。这是独一无二的，因为在大多数情况下，超级计算机只能以如此高的分辨率捕获微秒的数据。——出国看病

该模型的工作原理是在几轮机器学习之间交替，以估计格列卫离开蛋白质可以采取的途径。此信息用于执行新的模拟，每个模拟回合都会生成新数据，这些数据用于训练机器学习模型以学习改进的路径。这个过程一直持续到机器学习和模拟彼此一致。——出国看病

仿真最终确定了两种最佳途径，描述了格列卫如何从蛋白质及其N368S突变体中解绑。Tiwary和他的合著者发现，N368S突变使蛋白质如此灵活，以至于其中一条途径打开，允许格列卫在蛋白质开始工作之前离开它。——出国看病

Tiwary的方法也可以逆转，使用计算机模拟来预测药物的变化，使其更有效并结合更长时间，这是他实验室的长期目标。在最近发表在ACS Central Science上的另一项研究中，Tiwary的模拟被用来预测哪些突变可能会影响RNA和小分子之间的相互作用。虽然计算机模拟可能永远不会取代传统的药物试验，但这项新研究被指定为“热门论文”表明，计算化学正在研究界赢得应有的地位。——出国看病

“无论好坏，在化学中，人们一直认为模拟可能不是真正的化学。有时这可以根深蒂固，“Tiwary说。“这项工作表明，模拟可以补充实验，最终可以帮助我们解决与癌症及其他领域相关的巨大全球社会问题。——出国看病