出国看病资讯追踪缺失的基因和癌症线索

  • 2022-10-28 15:13:34

出国看病资讯追踪缺失的基因和癌症线索


基因突变会引发癌症。一些突变洗牌遗传密码,另一些突变来自关键基因的缺失。



在拉霍亚免疫学研究所(LJI),研究人员在了解编码TET蛋白的基因缺失如何导致癌症生长方面取得了重大突破。他们的新研究发表在《自然通讯》上,首次显示了从小鼠胚胎干细胞中TET家族中删除所有三个基因的直接后果。——出国看病


通过使用这种小鼠模型,研究人员发现TET蛋白对于保持细胞和DNA复制过程平稳运行至关重要。没有TET蛋白,重要的基因就会丢失,导致突变或非整倍体(新拟合物)。——出国看病


非整倍体是大规模添加或删除遗传物质的情况。具有非整倍体的细胞不仅缺少基因。相反,基因在整个染色体上缺失。“非整倍体是癌细胞的共同特征,”LJI博士后研究员雨果·塞普尔韦达博士说。——出国看病


揭示TET功能丧失与非整倍体之间的这种直接联系是细胞生物学领域的一项重大发现,它为研究人员提供了如何找到支撑癌症发展的基因的线索。“我们现在可以了解非整倍体发育背后的机制,尽管我们不能说这些变化总是通过其他细胞类型的相同基因发生,”LJI博士后研究员Hugo Sepulveda博士说。——出国看病


Sepulveda与前LJI博士后研究员罗曼·乔治博士共同领导了这项研究,后者生成了小鼠模型并为该项目衍生了干细胞。LJI教授安贾娜·饶博士担任该研究的资深作者。——出国看病


什么是TET蛋白?


作为哈佛大学的研究员,Rao与马姆塔·塔希利亚尼博士和L.Aravind博士一起发现了TET蛋白质家族。从那时起,她的工作表明,TET蛋白是细胞生长和发育的关键参与者。TET蛋白可以防止致癌突变,甚至可以预防炎症和心血管疾病。TET蛋白在细胞中具有如此重要的作用,因为它们会影响DNA甲基化,这是一个改变DNA读取和基因表达方式的过程。——出国看病


Rao的工作对于了解免疫细胞(如T细胞,B细胞和骨髓细胞)中的TET功能尤为重要。“Rao博士表明,每次你在这些细胞中缺失一个TET基因时,你都会看到一种不同的侵袭性癌症的发展,”Sepulveda说。——出国看病


随着这项研究的继续,LJI团队注意到了一些奇怪的事情 - TET蛋白缺失或受损的细胞也往往具有非整倍体。这是TET蛋白和癌症之间的另一个联系。——出国看病


具有TET功能丧失的细胞倾向于具有非整倍性,而癌细胞倾向于具有非整倍性。但首先出现的是什么呢?TET功能丧失会引发非整倍体和癌症,还是相反?——出国看病


一个令人兴奋的发现


为了更好地了解癌症,乔治和塞普尔韦达转向小鼠胚胎干细胞作为模型。这些细胞自然会迅速分裂,但不容易患上癌症。研究人员需要看看删除TET蛋白如何改变现状。——出国看病


乔治,塞普尔韦达和他们的同事一次又一次地发现,TET缺失的细胞以正常细胞的三倍率发展出非整倍体。这些改变的细胞非常迅速和随机地失去了基因。科学家们可以在非常早期的胚胎中看到这种影响,这些胚胎仅由八个细胞组成。——出国看病


“这证明了TET缺失对非整倍体有直接影响,”塞普尔韦达说。“这非常令人兴奋,以前从未展示过。——出国看病


接下来,研究人员转向一种称为RNA-seq的测序技术,以了解TET缺失如何影响其他基因。他们看到了与细胞和DNA复制相关的某些基因的“下调”或关闭。这一发现表明,TET缺失对保持细胞正常分裂的系统是一个重大打击。——出国看病


那么,哪些基因应该受到指责呢?


小鼠胚胎干细胞中的TET缺失似乎对称为Khdc3的基因具有最大的影响,该基因属于一种系统或复合物,该系统先前因其在帮助卵母细胞分裂方面的活性而被研究。这种复合物没有得到很好的研究,但已知Khdc3对于在受精前后以及胚胎发育的早期阶段维持卵母细胞的基因组稳定性很重要。——出国看病


当研究人员恢复这些细胞中的KHDC3蛋白功能时,他们惊讶地发现基因组稳定性也恢复了。非整倍性被逆转。Khdc3所在的综合体又回到了它的工作中。——出国看病


这项新研究揭示了关于TET功能丧失的两个关键事实。首先,TET功能丧失是与癌症相关的非整倍体的直接原因,因为它导致Khdc3表达减少。其次,TET在胚胎干细胞中的功能丧失通过一些含有KHDC3的复合物影响基因组稳定性。——出国看病


塞普尔韦达小心翼翼地注意到,Khdc3复合物仅在早期胚胎发育和胚胎干细胞中具有活性。这意味着,即使在TET缺陷的癌症中也可以看到非整倍体,科学家们仍然需要确定这些癌症是否上调KHDC3(大多数癌症倾向于上调胚胎基因),如果是这样,它们产生的非整倍体是否是由异常的KHDC3功能引起的。——出国看病


值得注意的是,非整倍体在许多癌症中可见,其中TETs没有突变,但这些癌症可能由于代谢紊乱而失去了TET功能。——出国看病


“癌细胞中的基因组不稳定可能是通过Khdc3以外的基因发生的,但通过类似的调节机制,这也涉及DNA甲基化模式的变化,”Sepulveda说。“TET相关癌症是否通过失调与Khdc3不同的基因而发展为非整倍体仍然是一个悬而未决的问题。——出国看病


展望未来,塞普尔韦达希望确切地揭示Khdc3复合物如何促进胚胎干细胞中TET蛋白下游的基因组稳定性。——出国看病


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