寻策|非药物抗血小板疗法或可成为预防肿瘤转移的新策略(Science Traslational Medicine)

癌症是全球范围内影响人类健康的重要疾病,肿瘤转移是导致癌症患者死亡的重要原因,临床和试验研究发现,血小板在癌症的侵袭和转移过程中发挥着至关重要的作用。世界卫生组织指出,血小板在癌症、中风、败血症等疾病的发病机制中起着重要的作用,而这些疾病则是导致全球疾病死亡的主要原因,因此,调节血小板功能成为当前和未来治疗这些疾病的一个极具吸引力的目标。来自美国哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的Anne-Laure Papa等研究人员开发了一种非药物抗血小板疗法(血小板诱饵),临床前研究显示该法既能抗血栓形成,又能预防肿瘤转移,研究结果于2019年2月13日登Science Traslational Medicine,原文题目为Platelet decoys inhibit thrombosis and prevent metastatic tumor formation in preclinical models。

(图片来源于Science Traslational Medicine官网)


血小板促进肿瘤进展和转移的机制


血小板对机体损伤修复和维持机体内环境稳定起到至关重要的作用,被称为止血、损伤、免疫和转移过程的“第一反应者”。癌症被认为是一种非愈合性或慢性创伤性疾病,可诱导血小板活化,活化的血小板能够促进肿瘤生长、引起血管生成、导致肿瘤细胞内渗进入血液;血小板通过与循环肿瘤细胞结合促进肿瘤细胞的粘附、阻滞、外渗及转移。


血小板诱饵的开发


癌症患者常伴有血栓,血小板是癌症和血栓之间联系的纽带。目前开发的抗血小板药物,主要通过抑制血小板的聚集和活化来预防血栓形成,然而,起到血小板逆转作用需要至少7-10天,对于诸如创伤或出血、急需血小板逆转治疗的患者,应用这类药物则成为危及患者生命的危险因素,亟待开发快速可逆的抗血小板治疗策略。基于此,Anne-Laure Papa等研究人员开发了血小板诱饵。


血小板诱饵是一种无细胞质成分,表现为胞浆电子密度较低、细胞内没有致密颗粒的血小板,其形状与正常血小板类似,大小约为正常血小板的35%。血小板诱饵虽然不能像正常血小板一样聚集和活化,但因保留了血小板的细胞骨架和功能细胞表面受体,仍能与其他细胞结合并相互作用。

图1 扫描电子显微镜(SEM)(上)和透射电子显微镜(TEM)(下)下静息血小板和血小板诱饵的形态及超微结构

(图片来源于文章Platelet decoys inhibit thrombosis and prevent metastatic tumor formation in preclinical models)


血小板诱饵预防肿瘤进展和转移的研究


研究者首先通过系列体内、体外研究发现,血小板诱饵能够抑制血小板活化,通过加入或注入额外的功能性血小板的方式,迅速逆转体外和模型动物的依赖性血栓的形成。


随后,研究者将表达荧光素酶D3H2LN的乳腺癌细胞单独或与完整人血小板、血小板诱饵、血小板和血小板诱饵结合物预培育后注射到血小板计数正常的BALB/c裸鼠体内,每周通过荧光成像对动物进行肿瘤全身转移负荷评估,持续5周。


结果发现单独注射肿瘤细胞、完整血小板结合物、血小板诱饵结合物的小鼠转移性癌症的生长情况类似。将血小板诱饵与完整血小板以5:1(P:D1)或5:2(P:D2)的比例进行预培育,再和肿瘤细胞一起注入小鼠体内,结果发现,转移性肿瘤负荷呈剂量依赖性抑制,P:D2组转移性肿瘤显著缩小(5周时与D3H2LN组比较,P=0.041;与诱饵组比较P=0.0102)。提示血小板诱饵抑制血小板介导的与肿瘤进展相关的致病过程。

图2 动物无创荧光背视图(上)及腹侧视图(下)

(图片来源于文章Platelet decoys inhibit thrombosis and prevent metastatic tumor formation in preclinical models)


该疗法的局限性和未来研究方向


该研究也存在一定的局限性,即实验是在免疫缺陷模型中开展的,而血小板诱饵的来源却是人类血小板;在较大动物模型中开展动物源的血小板诱饵研究或可获益,如通过剂量递增研究,评估大量使用血小板诱饵对肝脾功能的影响及其他潜在不良反应的安全性,但临床相关性有待考量。


如果该法未来开展临床研究,最好的毒性评估方法或许是使用患者自身的血小板制备血小板诱饵。此外,确定和优化给药频率尤其是在非急性情况下使用的频率很重要,如延迟癌症转移。


未来,血小板诱饵有可能会成为靶向天然血小板、血栓形成位点或循环肿瘤细胞的特异性靶向化学和分子治疗的药物载体,或可成为预防肿瘤转移的新方法。



参考文献

[1] Contursi A , Sacco A , Grande R , et al. Platelets as crucial partners for tumor metastasis: from mechanistic aspects to pharmacological targeting[J]. Cellular & Molecular Life Sciences, 2017, 74(10):1-17. 

[2] Anne-Laure Papa, Amanda Jiang, Netanel Korin, et al. Platelet decoys inhibit thrombosis and prevent metastatic tumor formation in preclinical models. Science Translational Medicine(2019); 11(479). 1-12.

[3] David G. Menter, Scott Kopetz, Ernest Hawk, et al. Platelet “First Responders” in Wound Response, Cancer, and Metastasis. Cancer Metastasis Rev(2017); 36(2): 199–213. 

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