美国 FDA 批准泽布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)

美国 FDA 批准泽布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)

华氏巨球蛋白血症(WM)患者的福音——泽布替尼（百济神州），于8月31日刚刚在美获批WM新适应证，今年6月，该适应症已在我国国内附条件获批。此前，泽布替尼被美国FDA批准的适应证为套细胞淋巴瘤(MCL)。

2020年泽布替尼在国内上市，国家药品监督管理局批准适应证包括：

1、既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者；

2、既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者；

3、治疗既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）患者。
  

B细胞、T细胞傻傻分不清楚

在介绍华氏巨球蛋白血症（WM）这个不那么常见的疾病之前，我们先来简单了解一下淋巴细胞。参与人体免疫调节是淋巴细胞的重要功能，大家可能都比较熟悉。但淋巴细胞的组成都包括什么细胞呢？B细胞、T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）。

 T细胞就像是个没有感情的杀手，一旦有外敌入侵，一经识别对方确实为“外敌”，则格杀勿论。而B细胞呢，更像是助攻，它会产生锁定“外敌”的抗体，帮助T细胞识别敌人并一击即中。华氏巨球蛋白血症（WM）的发生，主要是与B细胞的异常发展有关。
 
 

什么是华氏巨球蛋白血症(WM)？

华氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinaemia，WM)是一种淋巴系统的癌症，是由B细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，最常见于白种人的老年男性。在抗原刺激下，B细胞可转化为浆细胞。

 因此，浆细胞又称效应B细胞，是一种源自于白细胞中的淋巴细胞，多见于消化道和呼吸道的结缔组织内。正常情况下，浆细胞能产生免疫球蛋白（抗体），帮助人体抵御感染。

 在华氏巨球蛋白血症(WM)患者体内，B细胞发展后期会发生恶性病变，持续异常增殖，超量增殖的细胞就是所谓的“癌变”。而这些超量增生的细胞还会产生一种名为IgM（免疫球蛋白M）的抗体。IgM是人体循环系统中的最大抗体，也是5种免疫球蛋白之一，其他4种分别是IgG（免疫球蛋白G）、IgA（免疫球蛋白A）、IgD（免疫球蛋白D）和IgE（免疫球蛋白E）。因此，在血清中检测到单克隆IgM是华氏巨球蛋白血症(WM)的一个主要特征。

 癌变可能发生在淋巴结，也可能累及淋巴系统的其他组织和器官，但最主要的发生部位还是在骨髓。在骨髓中，WM可能导致正常血细胞的减少，而在淋巴结和其他组织器官中，则可能导致组织器官增大，并引发其他并发症。

华氏巨球蛋白血症(WM)的症状和预后如何？

一般情况下，华氏巨球蛋白血症(WM)属于惰性疾病，也就是进展非常缓慢，诊断后，患者可能好几年都没有任何症状。因此，对于无症状或症状轻微的WM患者，指南推荐进行观察，不接受任何治疗，但需定期复查，监测疾病发展状况。根据早期文献，大多数患者诊断后可存活5~7年。随着单克隆抗体、蛋白酶抑制剂、BTK抑制剂（如泽布替尼）等一系列新药的问世，存活率已有大幅改善。

 常见的症状有贫血、淋巴结肿大、脾肿大、肝肿大、高粘稠血症和冷球蛋白血症（血液中IgM升高会增加血液粘稠度）、B症状（反复发烧、夜间盗汗、体重减轻、疲倦）、周围神经病变等。

 可通过全血细胞检测、免疫球蛋白检测、骨髓穿刺对疾病进行确诊。
  

华氏巨球蛋白血症(WM)常用的治疗药物都有哪些？

1.化疗： A.烷化剂类，如环磷酰胺、苯达莫司汀；B.核苷酸类似物，如氟达拉滨、克拉屈滨；

2.蛋白酶抑制剂：如硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米（carfilzomib）；

3.大分子免疫疗法：单克隆抗体，如利妥昔单抗、奥法木单（ofatumumab）；

4.小分子靶向治疗：BTK抑制剂，如伊布替尼、泽布替尼。

临床研究结果

一项名为ASPEN的随机、开放、阳性对照的临床试验，比较了泽布替尼和伊布替尼在MYD88 L265P基因突变的华氏巨球蛋白血症(WM)患者中的作用。

 第一组201例患者随机（1:1）接受泽布替尼160 mg每日2次或伊布替尼420 mg每日1次，直到疾病进展或出现不能耐受的不良反应。第二组则纳入了26名MYD88基因野生型患者和2名不明确MYD88基因是否突变的WM的患者，接受泽布替尼160 mg，每日2次。
 MYD88基因在WM患者中突变率高达90%以上，该突变称为MYD88 L265P基因突变。而没有突变的患者，称为MYD88基因野生型患者。

 试验的主要终点为主要缓解率为77.5%。主要缓解率是完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解这三种情况的总和，可以理解为治疗有效的患者的总和。另一项疗效观察指标是反应持续时间(DOR)。泽布替尼组12个月无事件DOR为94.4%。在第二组中，26例患者中有13例应用泽布替尼治疗有效。

 a.完全缓解：间隔6周检测两次IgM均在正常值范围内，无骨髓病变，原有的骨髓外的病变消失（如脾肿大或淋巴结肿大），WM相关的临床症状消失。

b.非常好的部分缓解：血清IgM下降≥90%，原有的骨髓外的病变消失（如脾肿大或淋巴结肿大），没有出现新的代表疾病活动的临床症状。

c.部分缓解：血清IgM下降50%至90%，原有的骨髓外的病变缩小≥50%，没有出现新的代表疾病活动的临床症状。

d.曾有MYD88基因野生型WM患者可能对BTK抑制剂效果不佳的观点，本试验结果提示此类患者应用泽布替尼可能有效。

e. 无事件DOR可以反映没有明显的毒副作用发生的情况下，疾病得到稳定控制的情况。

 常见的不良反应(包括实验室异常)(≥20%)是中性粒细胞计数减少，上呼吸道感染，血小板计数减少，皮疹，出血，肌肉骨骼疼痛，血红蛋白减少，挫伤，腹泻，肺炎和咳嗽。在美国上市销售的泽布替尼，说明书中采用的服用剂量为160mg口服每日2次或320mg口服每日1次。

布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）和泽布替尼

作用机制：布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在B细胞增殖、凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。泽布替尼（百悦泽®，BRUKINSA®）是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）的选择性抑制剂，通过与BTK蛋白结合从而抑制BTK活性。

 血液系统的恶性肿瘤中，很多都是B细胞类的疾病，包括泽布替尼适应证涵盖的慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、细胞淋巴瘤等。上文提到，异常生长超量增殖的B细胞会形成“癌变”，泽布替尼正是通过高选择性地抑制异常活化的B细胞通路，从而抑制肿瘤细胞的异常生长和增殖。人体体内试验显示，泽布替尼可抑制套细胞淋巴瘤细胞、弥漫大B淋巴瘤细胞的生长。

用法用量：泽布替尼在国内已获批的全部适应证的推荐剂量均为每次160 mg（2粒80 mg胶囊），口服，每日两次，直到发生疾病进展或出现不可耐受的不良反应。每天的用药时间应尽量保持一致，可在饭前或饭后服用。整粒胶囊用水送服，切勿打开、弄破或咀嚼胶囊。